Содержание
- Защищает ли ингибитор янус-киназы 1/2 от цитокинового шторма при COVID-19
- Снижает ли интерферон-альфа-2 риск тяжелого COVID-19
- Улучшают ли статины исход COVID-19
- Улучшает ли гидроксимочевина исход COVID-19
- Предрасполагает ли слабый ответ интерферона I типа у пожилых и людей с ожирением к тяжелому COVID-19
- Повышают ли хронические воспалительные заболевания риск заражения и тяжелого COVID-19
- Как связаны хроническое воспаление, макрофаги и тяжелый COVID-19
- Интерферон и ACE2
- Источник
Защищает ли ингибитор янус-киназы 1/2 от цитокинового шторма при COVID-19
Блокируя путь передачи сигналов JAK-STAT, ингибиторы янус-киназы (JAK) 1/2 подавляют выработку воспалительных цитокинов. Ингибиторы JAK1/2 угнетают чрезмерно активированные иммунные клетки и оказывают противовоспалительное действие.
Руксолитиниб и барицитиниб – ингибиторы JAK1/2. Руксолитиниб используется для лечения хронических видов рака крови – миелофиброза и истинной полицитемии (MPN). Барицитиниб – для лечения ревматоидного артрита.
Лечение руксолитинибом и барицитинибом снижает уровень воспалительных цитокинов у пациентов с MPN и ревматоидным артритом, соответственно. Перед учеными встал вопрос: защищают ли ингибиторы JAK1/2 этих пациентов от тяжелого COVID-19?
Группа рекомендаций по лечению COVID-19 не рекомендует использовать ингибиторы JAK1/2 для лечения коронавируса. Причина – в том, что руксолитиниб ослабляет клеточный иммунитет, подавляя почти все иммунные клетки. Такой широкий иммунодепрессивный эффект может усугубить COVID-19.
В руководствах по ведению пациентов с MPN во время пандемии COVID-19 отмечается, что пациенты с MPN, получающие лечение ингибиторами JAK1/2, имеют более высокий риск заражения COVID-19.
Однако если пациент с MPN поражен COVID-19 – руксолитиниб может снизить риск развития цитокинового шторма и предотвратить тяжелое и критическое заболевание. Кроме того, ослабляя гипервоспалительное состояние у пациентов с MPN, руксолитиниб снижает повышенный риск тромбоза при COVID-19.
Не следует прекращать прием руксолитиниба у пациентов с MPN, пораженных COVID-19, поскольку коронавирус и сопутствующее гипервоспалительное состояние могут вызвать синдром отмены с быстрым клиническим ухудшением и высокой смертностью.
Это подтверждает клинический случай 83-летней пациентки с миелофиброзом, получавшей лечение руксолитинибом. После прекращения приема руксолитиниба у пациентки развился тяжелый COVID-19. Однако после возобновления приема руксолитиниба ее состояние сразу же улучшилось. При этом добавление интерферона-альфа-2 устраняло вирусную инфекцию.
Снижает ли интерферон-альфа-2 риск тяжелого COVID-19
Интерферон-альфа-2 (ИФН) десятилетиями использовался для лечения гепатита В и С. Кроме того, он применялся ранее при лечении ВИЧ-инфекции. Было проведено множество исследований безопасности и эффективности ИФН при лечении COVID-19 либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими противовирусными средствами.
В течение последних 30 лет ИФН-альфа-2 использовался для лечения пациентов с MPN. В течение недель или месяцев ИФН-альфа-2 нормализует повышенное количество клеток крови. Механизмы действия ИФН-альфа-2 при MPN связаны с мощным усилением активности почти всех иммунных клеток: дендритных, NK-клеток, Т-клеток и В-клеток. Клинический опыт показывает, что пациенты с MPN, получающие лечение ИФН-альфа-2, реже страдают инфекциями, в том числе вирусными.
Исследования безопасности и эффективности интерферона при COVID-19 показали, что раннее лечение интерфероном снижает смертность и ускоряет выздоровление, однако позднее лечение может усугубить заболевание.
Введение интерферона на ранней стадии COVID-19 может снизить потребность в госпитализации. Кроме того, раннее лечение интерфероном может снизить риск долгосрочных последствий COVID-19, включая психические заболевания, хронический фиброз легких, хроническую сердечную или хроническую почечную недостаточность.
Улучшают ли статины исход COVID-19
Статины – препараты, снижающие уровень холестерина. Кроме того, они обладают противовоспалительными и антитромботическими свойствами.
Статины блокируют воспалительные сигналы и могут смягчать цитокиновый шторм при COVID-19. Статины могут также подавлять проникновение SARS-CoV-2 в клетку, воздействуя на рецепторы ACE2 и CD147 и на клеточную мембрану.
Статины могут снижать риск тромбоза, усиливая фибринолитическую и антикоагулянтную активность в стенке сосуда. Кроме того, статины подавляют экспрессию моноцитами и макрофагами фактора свёртывания крови III.
Статины могут противодействовать тромбогенному состоянию, связанному с COVID-19, нарушая проникновение вируса в клетки и подавляя тромбогенную активность клеток крови и эндотелиальных клеток, а также усиливая антикоагулянтные и фибринолитические свойства воспаленного эндотелия.
Статины усиливают эффективность ИФН и ингибирования JAK1/2 с помощью руксолитиниба. Это открывает возможность для дальнейших исследований лечения COVID-19 комбинацией этих препаратов.
Улучшает ли гидроксимочевина исход COVID-19
Гидроксимочевина — противоопухолевый и противовирусный препарат, который на протяжении десятилетий используется для лечения гематологических, онкологических и инфекционных заболеваний. Сегодня гидроксимочевина в основном используется для лечения MPN и серповидноклеточной анемии (SCA).
Гидроксимочевина тормозит синтез ДНК и снижает в течение нескольких дней количество опухолевых клеток. Кроме того, гидроксимочевина снижает повышенный уровень воспалительных цитокинов при SCA – заболевании, сопровождающемся воспалением и тромбозом так же, как и MPN и COVID-19. При всех этих заболеваниях происходит активация лейкоцитов, тромбоцитов и эндотелиальных клеток, что приводит к тромбозу.
Как и COVID-19, SCA является гипервоспалительным тромбогенным заболеванием, обострение которого – серповидноклеточный криз. Серповидноклеточный криз возникает, когда серповидные эритроциты слипаются и блокируют мелкие кровеносные сосуды, несущие кровь к органам, мышцам и костям. При SCA заметно повышен уровень циркулирующих воспалительных цитокинов TNF-α, IL-8, IL-1β и IL-6. Гидроксимочевина снижает уровень воспалительных цитокинов, а также риск тромбоза, в том числе риск серповидноклеточного криза.
Ранее гидроксимочевина использовалась в качестве противовирусного препарата. Лабораторное исследование на ВИЧ-инфицированных лимфоцитах показало, что гидроксимочевина подавляет синтез вирусной ДНК и повышает противовирусную активность диданозина. Гидроксимочевина в сочетании с диданозином вызывает мощное и устойчивое подавление вируса у пациентов с ВИЧ-инфекцией.
Как и при ВИЧ-инфекции, гидроксимочевина может также подавлять SARS-CoV-2. Гидроксимочевина снижает гиперактивацию иммунной системы и предотвращает истощение CD8 Т-клеток и CD4 Т-клеток и может предотвращать цитокиновый шторм при COVID-19.
Предрасполагает ли слабый ответ интерферона I типа у пожилых и людей с ожирением к тяжелому COVID-19
Слабые ответы ИФН I типа связаны с более длительным выведением вируса и более тяжелым гипервоспалением. Раннее лечение интерфероном может препятствовать прогрессированию COVID-19, подавляя репликацию вируса и иммунные механизмы, вызывающие последующее гипервоспаление.
У пожилых и пациентов с ожирением выше риск тяжелого COVID-19. Также у этих людей нарушен ответ интерферона. Таким образом, пожилые и пациенты с ожирением могут получить особую пользу от раннего лечения интерфероном.
Повышают ли хронические воспалительные заболевания риск заражения и тяжелого COVID-19
Не только пожилые люди и люди с ожирением, но и пациенты с хроническими воспалительными заболеваниями имеют повышенный риск развития тяжелого COVID-19. Среди таких заболеваний – ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет II типа, гематологические и негематологические онкологические заболевания.
Возможный механизм заболеваемости и смертности во время COVID-19 – в том, что предшествующее воспаление подразумевает повышенный риск быстрого развития опасного для жизни цитокинового шторма.
Ингибиторы цитокинов могут защитить пациентов от тяжелого COVID-19. Недавнее исследование показало низкую распространенность сероконверсии SARS-CoV-2 у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, получающих лечение ингибиторами цитокинов. Это означает, что лечение ингибиторами цитокинов может хотя бы частично защитить от инфекции SARS-CoV-2.
Как связаны хроническое воспаление, макрофаги и тяжелый COVID-19
Моноцитарно-макрофагальные клетки играют важную роль в иммунопатологии SARS-CoV-2. Эти клетки запускают цитокиновый шторм, в котором особую роль может играть интерлейкин IL-6. Этот цитокин регулирует активацию моноцитов, дифференцировку моноцитов в макрофаги и приобретение макрофагами воспалительных свойств.
Метаболический синдром, ожирение, сахарный диабет II типа и сердечно-сосудистые заболевания являются факторами риска тяжелого COVID-19. Все эти состояния и заболевания тесно связаны с активацией макрофагов по воспалительному типу. Воспалительные макрофаги способствуют развитию вялотекущего воспаления, которое регистрируется у пациентов с вышеуказанными заболеваниями. IL-6 – движущая сила «метаболического воспаления», а повышенные уровни IL-6 связаны с риском тяжелого COVID-19.
Интерферон и ACE2
Ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) является основным рецептором входа SARS-CoV-2 в клетку. Поскольку исследования показали, что ИФН могут усиливать экспрессию ACE2, было высказано предположение, что терапия ИФН может усугубить COVID-19.
Однако недавнее исследование показало, что интерфероны обладают противовирусным действием к SARS-CoV-2, и это противовирусное действие уравновешивает повышение экспрессии ACE2. Другие исследования показали, что под воздействием интерферона увеличивается экспрессия dACE2 – изоформы ACE2, к которой SARS-CoV-2 прикрепиться не может.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
