Чрезмерная активация иммунной системы при COVID-19 – опасное для жизни состояние. Неадекватно сильный иммунный ответ может вызвать цитокиновый шторм – гипервоспаление, которое может привести к острому респираторному дистресс-синдрому и фатальной полиорганной недостаточности. Кроме того, цитокиновый шторм при COVID-19 может способствовать поражению кровеносных сосудов и тромбозу.

Какие механизмы могут противостоять цитокиновому шторму и тромбозу при COVID-19

Ингибитор янус-киназы (JAK) 1/2 блокирует путь передачи сигналов JAK-STAT, за счет чего подавляет выработку и высвобождение сильнодействующих воспалительных цитокинов из различных гиперактивированных иммунных клеток. Таким образом, ингибитор JAK1/2 обладает противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами. Кроме того, ингибитор JAK1/2 может снижать риск тромбоза, подавляя запущенную воспалением активацию лейкоцитов, тромбоцитов, эндотелия и свертывающей системы крови.

В тромбогенезе при COVID-19 также участвуют клетки врожденной иммунной системы – нейтрофилы. В ответ на воспаление уровень нейтрофилов увеличивается. Активированные нейтрофилы выбрасывают наружу содержимое своего ядра – внеклеточные ловушки, сеть, в которой запутываются патогены. К той же сети прилипают эритроциты и тромбоциты. Так происходит нетоз, который способствует тромбозу.

Исследования показали, что интерферон-альфа-2 или интерферон-бета (ИФН) могут ослаблять инфламмасомы – белковый комплекс, который отвечает за активацию воспаления, – и нетоз. Ингибитор JAK1/2 также препятствует образованию внеклеточных ловушек нейтрофилов. Кроме того, ИФН подавляет репликацию вируса.

Датские и американские ученые исследовали, насколько эффективны для лечения COVID-19:

  • ИФН-альфа-2 или ИФН-бета на ранней стадии заболевания;
  • ингибитор JAK1/2 в качестве монотерапии, либо в комбинации ИФН + ингибитор JAK1/2 на более поздней стадии заболевания.

Обоснование лечения пациентов с COVID-19 ингибитором янус-киназы 1/2

Может ли лечение ингибитором JAK1/2 улучшить клинический исход у пациентов с тяжелой формой коронавирусной инфекции

Причина острой дыхательной недостаточности при COVID-19 – гипервоспаление легких, которое является частью синдрома цитокинового шторма.

Руксолитиниб – ингибитор JAK1/2, используется для лечения хронических видов рака крови – миелофиброза и истинной полицитемии (MPN). Хроническое воспаление – движущая сила развития и прогрессирования этих видов рака.

В течение нескольких часов/дней руксолитиниб облегчает симптомы, связанные с воспалением, а увеличенная селезенка уменьшается в течение нескольких недель или месяцев. Некоторые пациенты также страдают воспалительными заболеваниями соединительной ткани, симптомы которых заметно улучшаются при лечении руксолитинибом. Благоприятные эффекты лечения руксолитинибом у пациентов с MPN обусловлены быстрым снижением повышенного уровня циркулирующих воспалительных цитокинов.

COVID-19 может вызвать синдром вторичного гемофагоцитарного лимфогистицитоза (ГЛГ). ГЛГ – один из видов цитокинового шторма. ГЛГ вызывает патологическая активация макрофагов и цитотоксических клеток, которые уничтожают клетки крови.

Важность воспалительных цитокинов в развитии ГЛГ подтвердили исследования на мышах. Также эти исследования показали эффективность ингибирования JAK1/2 для немедленного разрешения ГЛГ:

Клинические исследования также показали высокую эффективность руксолитиниба при ГЛГ:

Интересно, что у некоторых из этих пациентов гиперцитокинемия была невосприимчива к высоким дозам глюкокортикоидов.

Несколько исследований показали, что лечение ингибитором JAK1/2 — либо в виде монотерапии, либо в различных комбинациях — может принести пользу пациентам с инфекцией COVID-19:

Обоснование этих исследований основано на механизмах, лежащих в основе противовоспалительного и иммунодепрессивного действия руксолитиниба.

Барицитиниб — еще один ингибитор JAK1/2 — используется для лечения пациентов с ревматоидным артритом. Кроме ослабления воспаления, этот препарат снижает проникновение SARS-CoV-2 в клетки.

Недавно большое рандомизированное исследование показало, что комбинация барицитиниб + ремдесивир, по сравнению с монотерапией ремдесивиром, ускоряла время восстановления и клинического улучшения у пациентов с COVID-19, в частности, среди тех, кто получал высокопоточный кислород или неинвазивную вентиляцию легких.

Руксолитиниб эффективен для лечения тяжелой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), даже у пациентов, невосприимчивых к высоким дозам стероидов. Это объясняется его сильнодействующими иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами. Интересно, что инфекция COVID-19 у пациента с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток была ослаблена при лечении руксолитинибом.

Нетоз вовлечен в тромбообразование и повреждение органов у пациентов с COVID-19. Руксолитиниб подавляет нетоз у пациентов с MPN и так же может действовать у пациентов с COVID-19.

Подавляя В-клетки, руксолитиниб может снижать выработку аутоантител против ИФН и предотвращать ухудшение состояния дефицита ИФН, которое также вызывает сам вирус SARS-CoV-2.

Обоснование лечения инфекции COVID-19 интерфероном-альфа-2 или бета

Интерфероны I типа – альфа-2 / бета – обладают мощным противовирусным действием. Они подавляют репликацию вируса, а также поддерживают и усиливают иммунный ответ, чтобы ускорить выведение вируса из организма.

Во время вспышки предыдущего коронавируса SARS-CoV в Торонто в 2003 г. ИФН-альфа-2 ускорял восстановление легких. SARS-CoV-2 более чувствителен к интерферонам I типа, чем SARS-CoV. Интерферон-альфа-2b и интерферон-бета применяются для лечения COVID-19.

При умеренном COVID-19 небулизированный ИФН-альфа-2b сокращал продолжительность выделения вируса и снижал маркеры острого воспаления, такие как C-реактивный белок и интерлейкин (IL) IL-6, что коррелирует с сокращением выделения вируса. IL-6 – маркер прогнозирования тяжести заболевания и смертности при остром респираторном дистресс-синдроме. Снижение маркеров воспаления, включая IL-6, может улучшить прогноз при COVID-19. Для этого воздействовать на вирус SARS-CoV-2 с помощью ИФН-альфа-2b – более рациональный подход, чем воздействовать на симптомы вируса, блокируя рецептор IL-6.

Многоцентровое исследование безопасности и эффективности раннего лечения интерфероном показало, что ранняя терапия ИФН связана с благоприятным ответом у пациентов с COVID-19.

Добавление ИФН-бета в виде инъекций к антивирусным агентам лопинавир-ритонавир и рибавирин у пациентов с легким или среднетяжелым COVID-19 значительно снижало продолжительность выделения вируса, быстрее облегчало симптомы, сокращало время пребывания в больнице. Важно отметить, что ИФН-бета назначался только менее чем через 7 дней после появления симптомов.

Ингаляционный ИФН-бета снижал смертность у китайских пациентов с COVID-19. Он ускорял выведение вируса и клиническое улучшение. Никаких побочных эффектов не наблюдалось.

SARS-CoV-2 подавляет ответ ИФН I и III типов. Тяжелый COVID-19 характеризуется очень слабым ответом ИФН I и III, который сочетается с цитокиновым штормом с сильно повышенными уровнями IL-6 и TNF-α в сыворотке крови. Французские ученые также сообщили о низком уровне ИФН-альфа-2 в плазме крови при COVID-19. Низкие уровни ИФН-альфа-2 предшествовали клиническому ухудшению. Активность ИФН в сыворотке пациентов с тяжелым или критическим COVID-19 также была ниже, чем у пациентов с легким и умеренным заболеванием. Поскольку дефицит ИФН-I связан с гипервоспалением и более низким вирусным клиренсом, раннее лечение интерфероном может предотвратить быстрое распространение вируса в организме и последующий цитокиновый шторм.

В исследованиях на мышах интерферон-бета снижал фиброз легких. Интерферон-бета может улучшить исходы у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом при COVID-19.

Ученые из Великобритании исследовали генетические механизмы критического COVID-19. Повышенная экспрессия рецептора интерферона IFNAR2, который имеет решающее значение для адекватного ответа на вирусные инфекции, снижает риск тяжелого течения COVID-19. Это подразумевает, что IFNAR2 играет защитную роль против тяжелого COVID-19. Лечение ИФН пациентов с COVID-19 может снизить риск критического состояния.

У пациентов из группы высокого риска тяжелого заболевания и смертности от COVID-19, например, у пожилых и людей с ожирением, ответы ИФН нарушены. Таким образом, пожилые люди и пациенты с ожирением могут получить особую пользу от раннего лечения интерфероном. Концепция связи между дефицитом ИФН I типа и восприимчивостью к инфекции COVID-19 и тяжестью заболевания подтверждается легким течением COVID-19 у большинства детей, у которых гораздо более сильный ответ ИФН I типа, чем у пожилых.

Интерферон нормализует или значительно подавляет активированные тромбовоспалительные гены у пациентов с MPN. Нормо- или подавляющая регуляция тромбовоспалительных генов с помощью ИФН, вероятно, также может уменьшить нетоз у пациентов с COVID-19 и снизить риск тромбоза. Окислительный стресс также тесно связан с тромбогенезом. ИФН-альфа-2 значительно снижает экспрессию генов окислительного стресса и активирует экспрессию генов антиоксидантной защиты у пациентов с MPN.

В мышиной модели артрита ИФН-альфа-2 снижал продукцию провоспалительных цитокинов IL-6, IL-12 и TNF-α и повышал уровень противовоспалительного цитокина TGF-β в сыворотке крови. Раннее введение ИФН-альфа-2 пациентам с COVID-19 может снижать повышенные уровни важных для развития цитокинового шторма цитокинов: IL-1β, IL-6, IL -12, TNF-α и ИФН-гамма.

ИФН I типа стимулируют быструю дифференцировку моноцитов в активированные дендритные клетки. Также ИФН запускает активацию NK-клеток. Эти факторы чрезвычайно важны для быстрого развития надежного противовирусного ответа.

Обоснование комбинированной терапии интерфероном и ингибитором JAK1/2 при COVID-19

Описанные выше экспериментальные и клинические исследования продемонстрировали, что как интерферон-альфа-2 / бета, так и ингибиторы JAK1/2 задействуют несколько механизмов, подавляющих COVID-19. Ученые предположили, что комбинация этих препаратов по эффективности превзойдет монотерапию.

Не может ли ингибирование JAK/STAT снизить эффективность ИФН

Клинические исследования пациентов с MPN показали, что ИФН и ингибитор JAK1/2 действуют синергически. Период полураспада руксолитиниба – всего несколько часов. Это оставляет окно в несколько часов в день для передачи сигналов ИФН.

Воспаление ухудшает передачу сигналов ИФН за счет деградации рецептора интерферона. Ингибирование JAK/STAT ослабляет воспаление

Интерферон подавляет репликацию и выделение вируса, а также стимулирует практически все иммунные клетки. Как интерфероны, так и ингибитор JAK1/2 ослабляют гипервоспаление, за счет чего снижают вероятность опасного для жизни цитокинового шторма.

Воспаление связано с нарушением эффективности ИФН-альфа-2. Все эффекты ИФН-альфа-2 / бета проявляются через взаимодействие с рецепторами ИФН I типа, которые состоят из цепей IFNAR1 и IFNAR2. Воспаление подавляет IFNAR1 и связано с невосприимчивостью к ИФН.

Воспалительные цитокины интерлейкин 1-α (IL1-α) и TNF-α, уровень которых повышен у пациентов с COVID-19 на гипервоспалительной стадии, стимулируют деградацию IFNAR1 и ослабляют передачу сигнала ИФН-альфа-2. Точно так же невосприимчивость к ИФН-альфа-2 у пациентов с гепатитом может быть объяснена окислительным стрессом, который нарушает передачу сигналов ИФН-альфа-2.

У пациентов с COVID-19 наблюдается повышенный уровень таких воспалительных цитокинов как IL1-α и TNF-α, причем самые высокие уровни – у пациентов с надвигающейся дыхательной недостаточностью. Поэтому лечение пациентов с COVID-19 с помощью ИФН-альфа-2 возможно только на максимально ранней стадии заболевания, когда воспалительное состояние менее выражено. Назначение ИФН-альфа-2 позже, когда воспалительная нагрузка нарастает и, следовательно, эффективность ИФН снижается, может быть опасным.

Раннее лечение ИФН подтверждено исследованиями математического моделирования инфекции COVID-19. Чем раньше будет введен ИФН, тем лучше ответ на лечение. Противовоспалительное или противовирусное лечение в сочетании с интерфероном эффективно сокращает время до выздоровления.

Датское исследование подтвердило безопасность и эффективность комбинированной терапии ингибитором JAK1/2 и ИФН у пациентов с миелофиброзом и истинной полицитемией. У пациентов быстро исчезали вызванные воспалением симптомы MPN.

Эти исследования продемонстрировали, что ИФН-альфа-2 и руксолитиниб действуют синергично. Поэтому для нормализации повышенного количества лейкоцитов и тромбоцитов комбинированное лечение требует более низких доз ИФН и руксолитиниба.

Вывод

Комбинированное лечение COVID-19 руксолитинибом и интерфероном может сократить время выделения вируса и симптоматических проявлений, уменьшить количество и тяжесть симптомов, а также снизить риск таких осложнений как тромбозы и полиорганная недостаточность.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источник

COVID-19 as a mediator of interferon deficiency and hyperinflammation: Rationale for the use of JAK1/2 inhibitors in combination with interferon