Содержание

Много исследований COVID-19 посвящено изучению респираторных и легочных проявлений заболевания. SARS-CoV-2 вызывает нарушение дыхательной функции, пневмонию, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС).

По мере накопления клинического опыта в лечении заболевания стало появляться все больше исследований влияния заболевания на другие системы организма: сердечно-сосудистую, гематологическую, почечную, желудочно-кишечную, неврологическую, гепатобилиарную, эндокринологическую, офтальмологическую, дерматологическую.

Патофизиология COVID-19

Вирус SARS-CoV-2 для проникновения в здоровые клетки-мишени использует механизмы распознавания рецепторов, аналогичные коронавирусам SARS-CoV и MERS.

В качестве входного рецептора вирус использует мембранный рецептор ангиотензин-превращающий фермент 2 (ACE2). Спайк-белок вируса взаимодействует с ACE2, используя белок-шип клеточной сериновой протеазы TMPRSS2. Совместная активация ACE2 и TMPRSS2 необходима для завершения процесса входа вируса в клетку.

Сравнительное изучение коронавирусов выявило, что  SARS-CoV-2 обладает более высокой афинностью связывания с ACE2, чем SARS-CoV. Этой особенностью можно частично объяснить повышенную трансмиссивность SARS-CoV-2.

COVID-19, вызванный заражением организма SARS-CoV-2, приводит к прямой вирусной токсичности, нарушает регуляцию гормональной системы, повреждает эндотелиальные клетки, вызывает гипервоспаление и нарушение иммунного ответа, дисфункции микроциркуляции. Некоторые из этих процессов могут быть уникальными для COVID-19.

Вирусная токсичность

Эпителиальные клетки дыхательных путей обладают высоким уровнем экспрессии ACE2. По мере развития заболевания живой вирус SARS-CoV-2 и вирусная субгеномная мРНК обнаруживаются не только в верхних дыхательных путях, но и в нижних. Размножение вируса в клетках альвеолярного эпителия легких типа II в легочной паренхиме  проявляется в виде ОРДС и пневмонии.

Высокие титры вирусной РНК обнаруживаются в фекалиях, моче, крови заболевших.

Гистопатологические исследования выявили органотропизм SARS-CoV-2 к неврологическим, глоточным, желудочно-кишечным тканям, миокарду и почкам. Изучение секвенирования РНК показали эксрессию ACE2 и TMPRSS2 в клетках альвеолярного эпителия легких типа II, секреторных бокаловидных клетках носа, эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта, холангиоцитах, колоноцитах, кератиноцитах пищевода, в β-клетках поджелудочной железы, в подоцитах и клетках проксимальных канальцев почек.

Таким образом, частичное повреждение нескольких органов может происходить из-за прямого вирусного повреждения тканей. Однако механизм внелегочного распространения SARS-CoV-2 до сих пор неясен.

Повреждение клеток эндотелия

Патофизиологическими механизмами COVID-19 является повреждение эндотелиальных клеток и последующее воспаление.

В ряде исследований была продемонстрирована экспрессия ACE2 в артериальном и венозном эндотелии различных органов. Гистопатологические исследования показали наличие вирусных частиц SARS-CoV-2 в эндотелиальных клетках почек и легких. Найденные активированные нейтрофилы и макрофаги вызывали эндотелиалит в сосудах сердца, почек, легких, печени, тонкого кишечника.

Инфекционно-опосредованное повреждение эндотелия также характеризуется повышенным уровнем фактора Виллебранда (гликопротеин плазмы крови, обеспечивающий присоединение тромбоцитов к фрагменту повреждённого сосуда).

У пациентов с COVID-19 может возникать повышенное производство тромбина и подавляться фибринолиз. Так инициируется тромбовоспаление, которое приводит к микротромбозу  и дисфункции микрососудов. В таких условиях взаимодействие тромбоцитов, нейтрофилов и макрофагов способствует высвобождению цитокинов, синтезу фибрина и / или образованию микротромбов. Гистопатологические исследования пациентов с COVID-19 подкрепили этот факт: наличие фибринозного экссудата и микротромбов.

Дополнительное повреждение эндотелия вызывает образование внеклеточных ловушек нейтрофилов (NET), которые активируют внешние и внутренние пути коагуляции. Исследование, проведенное в США, показало, что усиление процесса NET положительно коррелирует с тяжестью заболевания.

Активация сигнального пути HIF-1 (гипоксия-индуцибельный фактор 1) и гипервязкость, вызванные острым повреждением легких гипоксией, также могут усугублять протромботическое состояние.

Нарушение регуляции иммунного ответа

Тяжелые проявления COVID-19 также характеризуются синдромом высвобождения цитокинов из-за повышенной реакции врожденного иммунитета в условиях лимфодеплеции Т-лимфоцитов. Предыдущие исследования коронавирусов показали, что медиаторами воспаления являются быстрая репликация вируса и активация нейтрофилов и моноцитов в условиях нарушений функционирования сигнальных путей интерферонов.

Для пациентов с COVID-19 прогностическими факторами смертности являются повышенные уровни провоспалительных маркеров в сыворотке крови: интерлейкина-6 (ИЛ-6), С-реактивного белка (СРБ), D-димера, фибриногена, ферритина, скорости оседания эритроцитов.

Нарушение регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) 

РААС – это гормональная система, регулирующая артериальное давление и физиологические процессы:  баланс жидкости и электролитов, проницаемость сосудов, рост тканей.

Под воздействием SARS-CoV-2 экспрессия ACE2 стала контррегулятором пути РААС. В процессе расщепления рецептором ангиотензинов I и II образуется ангиотензин 1-9, который обладает сосудорасширяющими, антифибротическими, антипролиферативными свойствами.

Гематологические проявления

Клинические проявления и эпидемиология

Лимфопения – главный маркер нарушения клеточного иммунитета, который наблюдается у 67-90% пациентов с COVID-19. Снижение субпопуляций лимфоцитов CD4+  и CD8+ связано с тяжелой формой болезни. Также негативным прогностическим маркером является лейкоцитоз, особенно в форме нейтрофилии.

Тромбоцитопения бывает в 5-36% случаев и наблюдается в легкой форме. Тем не менее, она также связана с худшими исходами для пациентов.

Коагулопатия наблюдается у 46% госпитализированных пациентов. Она характеризуется повышенными уровнями D-димера и фибриногена. Одновременно на начальной стадии заболевания наблюдаются небольшие отклонения количества тромбоцитов, активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинового времени. Важно отметить, что повышенные уровни D-димера связаны с пониженной смертностью.

Пациенты с COVID-19 могут иметь ряд тромбоэмболических осложнений и отклонений в лабораторных анализах.

Подсчет клеток может выявить лимфопению, лейкоцитоз, нейтрофилию, тромбоцитопению. Также могут быть выявлены повышенные показатели коагуляции:  увеличенное протромбиновое время и частичное тромбопластиновое время, уровень D-димера и фибриногена. У больных могут быть повышены маркеры воспаления: ИЛ-6, СРБ, ферритин, лактатдегидрогеназа, скорость оседания эритроцитов.

Тромботические осложнения наблюдаются у 30% пациентов в отделениях интенсивной терапии. Артериальные осложнения: ишемический инсульт, инфаркт миокарда, ишемия брыжейки. Венозные: тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен. Катетерный тромбоз: тромбоз венозных и артериальных катетеров, тромбоз экстракорпоральных контуров.

Также возможно развитие синдрома высвобождения цитокинов: полиорганная дисфункция, гипотензия, высокая температура.

Общие рекомендации по лечению пациентов: проводить тромбопрофилактику с учетом функции печени,  использовать низкомолекулярные гепарины или нефракционированный гепарин вместо пероральных антикоагулянтов, глобальная иммуносупрессия кортикостероидами может помочь подавить цитокиновый шторм.

Патофизиология

Предполагаются следующие механизмы возникновения лимфопении при COVID-19: ACE2-зависимый или ACE2-независимый вход вируса в лимфоциты, истощение лимфоцитов, опосредованное апоптозом, подавление пролиферации лимфоцитов молочной кислотой, атрофия селезенки, обширное разрушение лимфоидных тканей.

Лейкоцитоз и особенно нейтрофилия являются следствием гипервоспалительной реакции на SARS-CoV-2 и / или вторичные бактериальные инфекции.

Аномально высокие уровни в крови фибриногена и D-димера отражают гипервоспаление на ранних стадиях заболевания.

Повышенная экспрессия ACE2 в эндотелиальных клетках способствует тромбовоспалению и  поддерживает порочный круг эндотелиалита.

Помимо макротромбоза также развивается микротромбоз в мелких сосудах. Вскрытия пациентов, умерших от COVID-19, показали высокую частоту микрососудистых и макрососудистых тромбозов. Особенно часто тромбозы наблюдались в малом круге кровообращения. Микротромбы альвеолярных капилляров встречались в 9 раз чаще у умерших от COVID-19, чем у умерших от гриппа.

Сердечно-сосудистые проявления

Клинические проявления и эпидемиология

SARS-CoV-2 может вызывать как прямые, так и непрямые сердечно-сосудистые последствия: повреждение миокарда, острые коронарные синдромы, кардиогенный шок, кардиомиопатию, острое легочное сердце, аритмии, тромботические осложнения.

Повреждение миокарда происходит примерно у 25% госпитализированных пациентов с COVID-19. Причем если у заболевших уже были сердечно-сосудистые заболевания, то этот показатель возрастал до 55%.

Было замечено, что повышение тропонина было связано с худшими исходами и более тяжелым заболеванием.

Кардиомиопатия обоих желудочков регистрировалась у 7 – 33% пациентов в тяжелом состоянии. Также наблюдалась изолированная недостаточность правого желудочка как при тромбоэмболии легочной артерии, так и без нее.

Примерно у 20% всех пациентов наблюдаются сердечные аритмии, желудочковые аритмии, блокада сердца, фибрилляция предсердий. Среди пациентов в отделениях интенсивной терапии этот показатель был уже 44%.

В Нью-Йорке у 6% пациентов с COVID-19 был на момент госпитализации удлиненный QT (более 500 мс).

У пациентов, которые нуждались в искусственной вентиляция легких (ИВЛ), предсердные аритмии встречались в 9 раз чаще, чем у пациентов без ИВЛ.

Во время эпидемии COVID-19 на 60% выросла частота внебольничных остановок сердца.

Патофизиология

Сердечно-сосудистые проявления COVID-19 обусловлены многофакторностью патофизиологии.

В сердечно-сосудистых тканях усиленно экспрессируется рецептор ACE2. Прямое вирусное поражение затрагивает сердечные фибробласты, эндотелиальные и гладкомышечные клетки, сердечные миоциты.

Развитие миокардита у пациентов с COVID-19 может быть связано с высокой концентрацией вируса в организме. В некоторых исследованиях аутопсии сообщалось о выделении вируса из ткани миокарда.

У пациентов с инфарктом миокарда и недостаточностью кровообращения обнаруживалась инфицированность эндотелия. Возможно, что вирусное повреждение сосудов является основным механизмом развития столь тяжелых осложнений.

Еще один фактор повреждения миокарда – цитокиновый шторм. Системный воспалительный ответ также разрушительно действует на сосуды.

Пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями подвержены риску более тяжелого протекания болезни из-за возможного более высокого уровня ACE2.

Повышенное легочное сосудистое давление возникает вследствие легочной тромбоэмболии, ОРДС и повреждения сосудов. Эти факторы могут вызвать изолированное нарушение функционирования правого желудочка.

У пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца может в результате тахикардии развиться кардиомиопатия, произойти ишемия или инфаркт миокарда.

Вирусные инфекции повышают риск развития инфаркта миокарда. Но с учетом гиперкоагуляции у пациентов с COVID-19 этот риск значительно возрастает. Дополнительная опасность заключается в сложности диагностики инфаркта миокарда с разрывом атеросклеротической бляшки. Симптоматически инфаркт миокарда похож на мионекроз в условиях гемодинамической нестабильности и тяжелой гипоксии (инфаркт миокарда типа II).

Рекомендации

Среди ученых и врачей пока не решен вопрос о влиянии ингибиторов ACE и блокаторов ангиотензиновых рецепторов (ARB) на риск инфицирования SARS-CoV-2. Часть исследований демонстрируют, что при приеме соответствующих препаратов происходит защита легких. В других исследованиях указывают на повышенную восприимчивость организма к SARS-CoV-2. Пациентам с артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью рекомендовано продолжить принимать эти препараты.

Для пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST предпочтительно чрескожное  вмешательство. Однако, если недоступны средства индивидуальной защиты, то целесообразна фибринолитическая терапия.

Эхокардиография может быть использована для принятия решения о катетеризации сердца.

Интервал QT должен быть измерен до начала приема любых препаратов, влияющих на этот показатель.

Почечные проявления

Клинические проявления и эпидемиология

Частым осложнением COVID-19 является острое повреждение почек (ОПП). Оно развивается чаще, чем во время предыдущей эпидемии SARS-CoV. ОПП может стать причиной смертельного исхода.

Осложнение наблюдается в первые две недели госпитализации. В Китае частота осложнения составила 0.5 – 29%. В США – 37%, причем в 14% случаев возникла необходимость в диализе.

Частота возникновения ОПП у пациентов в тяжелых состояниях составила 78 – 90% в Нью-Йорке. Гематурия регистрировалась в 50% случаев, протеинурия – в 87%. Заместительная почечная терапия потребовалась 31% пациентов в отделениях интенсивной терапии.

Нарушения баланса электролитов в виде ацидоза и гиперкалиемии наблюдались даже у пациентов без ОПП.

Патофизиология

Почечная аномалия при SARS-CoV-2 обладает некоторыми специфичными признаками.

Во-первых, гистопатологические исследования подтверждают, что SARS-CoV-2 может напрямую заражать клетки почек в силу наличия в них рецепторов ACE2. Исследования демонстрируют диффузную агрегацию эритроцитов, обструкцию клубочковых и перитубулярных капиллярных петель, острое повреждение канальцев. С помощью электронной микроскопии исследователи увидели характерные вирусные частицы с шипами в подоцитах и канальцевом эпителии.

Во-вторых, дисфункция микрососудов вторична, по отношению к эндотелиальным повреждениям. Это обусловлено наличием в почках, помимо вирусных частиц, еще и лимфоцитарного эндотелиалита.

В-третьих, цитокиновый штром, сопровождающий тяжелое течение COVID-19, приводит к  полиорганной недостаточности и вирусному сепсису. Под воздействием избыточного числа клеток иммунной системы повреждаются клубочковые капилляры почек, и развивается коллапсирующий фокальный сегментарный гломерулосклероз.

Также для пациентов с COVID-19 актуальны неспецифические почечные осложнения: интерстициальный нефрит, рабдомиолиз, тяжелая альбуминурия, дефекты эндоцитоза.

Рекомендации

При госпитализации пациентов проводить анализ мочи на соотношение белка и креатинина.

Индивидуально оптимизировать баланс жидкости для каждого пациента. Проводить мониторинг маркеров состояния объема: показателей гемодинамики, электролитов в моче, лактата в сыворотке. Избегать гиперволемии.

Во время заместительной почечной терапии некоторым пациентам может быть необходима системная аниткоагуляция.

Желудочно-кишечные проявления

Клинические проявления и эпидемиология

У пациентов с COVID-19 желудочно-кишечные проявления наблюдаются в 12 – 61% случаев. Симптомы связаны с большей продолжительностью болезни, но не связаны с повышенной смертностью.

В Китае анорексия наблюдается в 21% случаев, диарея – в 9%, тошнота и / или рвота – в 7%, боли в животе – в 3%. В США эти же симптомы более распространены: анорексия – 35%, диарея – 34%, тошнота – 26%.

Желудочно-кишечные кровотечения наблюдаются редко.

Патофизиология

Желудочно-кишечные проявления COVID-19, вероятно, обусловлены многофакторностью патофизиологии. Возможно прямое повреждение тканей вирусом, поскольку в железистых клетках кишечника присутствует рецептор ACE2. Вирусный нуклеокапсидный белок наблюдается визуально с помощью электронной микроскопии в клетках эпителия желудка, двенадцатиперстной кишки, прямой кишки, в железистых энтероцитах.

Вирусная РНК определяется в фекалиях пациентов примерно в половине случаев. В некоторых исследованиях сообщалось о наличии живых вирусов в фекалиях даже после исчезновения симптомов заболевания.

В результате гистопатологических исследований у пациентов с COVID-19 обнаружены микрососудистые повреждения тонкой кишки, произошедшие в результате диффузного эндотелиального воспаления в подслизистых сосудах.

Рекомендации

Эндоскопическую диагностику проводить пациентам при кровотечениях в верхних отделах желудочно-кишечного тракта или при обструкции желчных путей. По несрочным причинам от диагностической эндоскопии следует отказаться.

В Нью-Йорке верхняя эндоскопия проводилась при низком уровне гемоглобина и переливании большого объема упакованных эритроцитов.

Лабораторные маркеры желудочно-кишечных проявлений COVID-19: повышенные печеночные трансаминазы, повышенный билирубин, низкий сывороточный альбумин.

При ограниченных ресурсах предпочтительно тестировать на SARS-CoV-2 пациентов с желудочно-кишечными и респираторными симптомами.

Гепатобилиарные проявления

Клинические проявления и эпидемиология

Гепатоцеллюлярные повреждения наблюдаются у 14 – 53% тяжелобольных пациентов. Совокупная распространенность нарушений функций печени составляет около 20%. В редких случаях развивается тяжелый острый гепатит.

Повышение уровня аминотрансферазы обычно происходит в пределах 500% от нормы. В некоторых исследованиях сообщалось, что повышенный билирубин связан с тяжестью заболевания и возможным прогрессированием до критического состояния.

Патофизиология

Вирус может использовать рецептор ACE2 на холангиоцитах для прямого повреждения желчных протоков.

Также печень может повреждаться в результате системного гипервоспаления или гипоксии. Ремдесивир, лопинавир, тоцилизумаб могут вызвать лекарственные поражения печени.

Гистопатологические исследования печени приводили к обнаружению патологий: лобулярный холестаз, стеатоз печени, острый некроз клеток печени и тромбоз центральных вен, лимфоцитарные инфильтраты,  пролиферация протоков, портальный фиброз.

Рекомендации

Рекомендован длительный мониторинг печеночных трансаминаз при терапии ремдесивиром, лопинавиром, тоцилизумабом.

Эндокринологические проявления

Клинические проявления и эпидемиология

Риск развития тяжелой формы COVID-19 связан с наличием сопутствующего сахарного диабета и / или ожирения. По данным Центров по контролю за заболеваниями США  24% госпитализированных пациентов страдали диабетом. В отделениях интенсивной терапии таких людей было уже 32%. В Нью-Йорке среди госпитализированных 36% болели диабетом и 46% ожирением.

Аналогичную тенденцию демонстрируют исследования, проведенные в Китае и Италии: сопутствующий диабет связан с тяжелой формой заболевания и смертью.

У некоторых пациентов с COVID-19 наблюдались аномалии метаболизма глюкозы: диабетический кетоацидоз, усиление гипергликемии, эугликемический кетоз.

Патофизиология

Повышенные уровни цитокинов при SARS-CoV-2 могут привести к нарушениям работы β-клеток поджелудочной железы, апоптозу, снижению выработки инсулина, кетозу.

У пациентов с диабетом при COVID-19 наблюдается увеличение контррегулирующих гормонов, способствующих снижению секреции инсулина, резистентности к инсулину, выработке глюкозы в печени, кетогенезу.

Ожирение уменьшает объем легких, повышает сопротивление дыхательных путей и часто сопровождается диабетом.

Ожирение связано с повышенными уровнями провоспалительных цитокинов: ИЛ-6, ИЛ-8, TNF-α, адипонектина, лептина. Они усугубляют воспалительный ответ при COVID-19.

Рекомендации

Для всех пациентов следует оценивать уровень гемоглобина A1C для выявления недиагностированного диабета.

Медицинскому персоналу для снижения риска заражения рекомендовано проводить дистанционный мониторинг глюкозы при помощи специальных мониторов.

Для пациентов, получающих стероиды, возможно, следует увеличить дозу инсулина.

Неврологические и офтальмологические проявления

Клинические проявления и эпидемиология

У 36% пациентов наблюдаются неврологические симптомы: агевзия, аносмия, миалгия, головная боль, головокружение, усталость, анорексия, спутанность сознания. В тяжелых случаях возможны острый инсульт, острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, менингоэнцефалит, острая некротическая энцефалопатия, энцефалит.

Глазные проявления возможны в виде конъюнктивита, изменения сетчатки, заложенности конъюнктивы.

Патофизиология

SARS-CoV-2 может поражать центральную нервную систему, проникая в нее через обонятельные луковицы, решетчатую кость, аксоны или через слизистый эпителий носа.

Эпителиальные клетки носа обладают самой высокой экспрессией ACE2 среди клеток всей дыхательной системы. Возможно, эта особенность является причиной аносмии и агевзии.

Остальные неврологические проявления связаны с влиянием системного гипервоспаления на гематоэнцефалический барьер и сосуды мозга.

Рекомендации

Для снижения риска тяжелых последствий при остром ишемическом инсульте необходимо обеспечить доступ пациентов к тромбоэктомии и тромболизису.

Также рекомендуется использовать средства видеомониторинга для контроля состояния пациентов, перенесших инсульт.

По возможности, до выздоровления отсрочить иммуномодулирующую терапию при рассеянном склерозе.

Проводить дополнительный мониторинг состояния пожилых пациентов с болезнью Паркинсона.

Дерматологические проявления

Клинические проявления и эпидемиология

Кожные проявления регистрируются приблизительно у пятой части госпитализированных пациентов. Форма проявлений может быть разной: ливедоидные или некротические поражения, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, везикулы, крапивница.

Патофизиология

Кожные проявления ассоциированы с повышенной чувствительностью к синдрому высвобождения цитокинов, микротромбозом, васкулитом.

Гистопатологические исследования наиболее часто регистрируют дискератотические кератиноциты и периваскулярный дерматит.

Биопсия дерматологических поражений демонстрирует наличие тромбов в сосудах дермы,  эндотелиальное воспаление, плотные лимфоидные инфильтраты.

Рекомендации

Дерматологические проявления, как правило,  не требуют дополнительной терапии и проходят самостоятельно.

Другие особенности COVID-19

Дети

По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний Китая среди пациентов COVID-19 дети составляют около 1%. Болезнь протекает у них в легкой или средней форме. Из заболевших только 1.8% требуется интенсивная терапия.

Более легкое течение болезни у детей связано с недостаточной развитостью иммунитета и более слабой провоспалительной активностью цитокинов.

Беременность

В результате исследований не было продемонстрировано, что беременность и роды влияют на степень заражения и тяжесть течения заболевания. Частота потребности беременных в интенсивной терапии была не выше, чем у небеременных. Не было отмечено повышенной частоты осложнений.

В некоторых исследованиях было отмечено, что COVID-19 повышает риск преждевременных родов и кесарева сечения.

У беременных анализы влагалищных проб на SARS-CoV-2 оказывались отрицательными.

Передача вируса новорожденным возможна, но исследования не подтверждают массовость этого явления.

Выводы

SARS-CoV-2 приводит не только к легочным осложнениям. Вирусом поражаются многие жизненно важные системы и органы. Врачи должны быть проинформированы о клинических проявлениях этого мультисистемного заболевания.

Источник