Содержание

От интерферона зависит тяжесть COVID-19

Интерферон (ИФН) вырабатывается в организме в ответ на вирусную атаку и запускает все механизмы противовирусной защиты «Как действует интерферон». Ранняя выработка ИФН или предотвратит инфекцию, или облегчит ее течение.

Коронавирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, самый уязвимый к интерферону из всех известных коронавирусов, заражающих человека. SARS-CoV-2 не может размножаться, если в месте его проникновения в организм достаточно молекул ИФН. Однако у коронавируса есть разные белки, чтобы нивелировать эту уязвимость всеми возможными способами:

  • заглушить сигнал о вирусной атаке, по которому начинается синтез ИФН;
  • предотвратить выработку ИФН, если сигнал о вирусной атаке все-таки случился;
  • мешать работе ИФН, если он будет произведен.

Это существенно задерживает интерфероновый ответ организма на атаку коронавирусом. Вирус успевает беспрепятственно размножиться и повредить почти все ткани и органы «Внелегочные проявления COVID-19».

Поздний ответ интерферона усугубляет COVID-19. Запаздывающий ответ интерферона приводит к всплеску иммунной активности и выработке неоправданно большого числа сигнальных молекул — цитокинов. Цитокины стимулируют гипервоспаление «Цитокиновый шторм», когда уничтожаются не только зараженные коронавирусом клетки, но и здоровые, находящиеся рядом. Интерферон — тоже цитокин, его отложенный ответ усиливает цитокиновый шторм.

Как уровень интерферона влияет на тяжесть заболевания

Тяжелые и критические формы коронавирусной инфекции чаще всего регистрируются у пациентов с нарушениями работы системы интерферона:

Связь между тяжестью COVID-19 и недостаточной выработкой интерферона была продемонстрирована в клинических исследованиях.

Одно из ранних исследований проведено в Парижском университете и институте Пастера «Тяжелые состояния при COVID-19 связаны со способностью SARS-CoV-2 подавлять выработку интерферона в организме». Ученые обнаружили, что в 95% случаев низкий уровень ИФН и подавление активности интерферон-стимулированных генов у пациентов приводят к дыхательной недостаточности и острому респираторному дистресс-синдрому, требующему искусственной вентиляции легких. Результаты серии анализов, сделанных в разные периоды болезни пациентов, выявили четкую зависимость:

  • у пациентов в легкой и средней степени тяжести наблюдался стабильно высокий уровень ИФН;
  • у тяжелых пациентов — кратковременно высокий уровень ИФН;
  • у критических — низкий уровень или отсутствие ИФН.

Детали работы опубликованы в журнале Science.

В другом исследовании международная группа врачей из Италии, Австралии, Великобритании количественно изучила нехватку ИФН у людей с коронавирусной инфекцией «Динамика интерферона-альфа в крови пациентов с COVID-19». Уровень ИФН у заболевших был почти в 4 раза ниже, чем у людей из контрольной группы. У выживших пациентов уровень повышался по мере выздоровления, а у умерших — оставался низким. Детали опубликованы в журнале Frontiers in Immunology.

Иммунные аномалии, связанные с интерфероном, усугубляют течение COVID-19. Часто из-за сопутствующих заболеваний, пожилого возраста, врожденных генетических аномалий или лечения большими дозами ИФН иммунная система начинает уничтожать молекулы ИФН, как будто это инородные частицы «Генные мутации заставляют организм атаковать свои главные белки противовирусной защиты». В результате уровень ИФН падает, и в случае заражения коронавирусной инфекцией человек болеет тяжелее, а плазма крови такого выздоравливающего пациента может усугубить болезнь того, кому эту плазму перельют.

Количественную оценку числа пациентов с COVID-19 и иммунными аномалиями провели американские ученые из Йельского университета «Аутоантитела осложняют течение COVID-19». Они установили, что примерно у 5% госпитализированных пациентов есть антитела против ИФН, которые способствуют его уничтожению. Детали опубликованы в журнале Nature.

Больше всего антител против интерферона у мужчин. На них приходится около 94% таких случаев. Это связано с тем, что ген, регулирующий иммунную активность, находится на Х-хромосоме «Как пол влияет на иммунитет при COVID-19». У мужчин одна Х-хромосома, а у женщин их две.

Иммунные аномалии, связанные с ИФН, есть и у пожилых. Международная группа из более 150 ученых провела масштабное исследование, в котором было установлено, что аномалии есть у примерно 4% неинфицированных людей старше 70 лет «Аутоантитела к интерферону повышают риск критического COVID-19 у пожилых». Эти аномалии являются причиной 20% смертей от COVID-19. Детали опубликованы в журнале Science.

Антитела против интерферона нейтрализуют лечение COVID-19 препаратами ИФН. Этот эффект был продемонстрирован на клеточной модели совместной группой ученых из США и Франции. Детали работы опубликованы в журнале Journal of Experimental Medicine.

Какие типы интерферона эффективны при коронавирусной инфекции

Известны три типа человеческого интерферона, отличающиеся нюансами противовирусной активности «Современный уровень знаний о человеческом ИФН». Все три типа показали свою эффективность при COVID-19.

Интерфероны 1 типа: альфа (α), бета (β)

Самый изученный представитель этого семейства — интерферон альфа. Он широко применяется в разных странах мира против коронавирусной инфекции «Интерферон-альфа 2б для профилактики и лечения COVID-19».

Интерферон бета так же применяется для лечения COVID-19, но в национальные рекомендации еще не внесен. Профилактическая эффективность ИФН-бета пока обсуждается научным сообществом.

Остальные интерфероны этого типа мало изучены, и одобренных препаратов пока нет.

Интерферон 3 типа: лямбда (λ)

Функции ИФН-3 схожи с ИФН-1, их отличие – в сфере действия «Интерфероны I и III типов для борьбы с COVID-19». ИФН-3 вырабатывается в эпителиальных клетках, например, дыхательных путей, а ИФН-1 вырабатывается практически всеми клетками организма, за исключением эритроцитов и нейронов. Изучение интерферона 3 типа находится в стадии клинических испытаний «Роль ИФН-3 в контроле SARS-CoV-2 в эпителиальных клетках кишечника», одобренных препаратов пока нет.

Интерферон 2 типа: гамма (γ)

Профилактическая эффективность интерферона 2 типа против коронавирусной инфекции подтверждена клиническими исследованиями.

На Кубе для лечения COVID-19 интерферон 2 типа используется совместно с ИФН-1.

Профилактика COVID-19

Для профилактики коронавирусной инфекции применяют только назальные (для носа) формы интерферонов 1 и 2 типа. Клетки носа — главные входные ворота инфекции, на них приходится основная вирусная атака. В назальных препаратах используются низкие дозы ИФН, чтобы системное воздействие было ниже порога лабораторного обнаружения.

Интерферон 1 типа

Профилактическая эффективность интерферона 1 типа против коронавируса SARS-CoV-2 была доказана в исследовании американских ученых. Предварительная обработка культуры клеток ИФН-1 за 18 часов до инфицирования снижала скорость размножения коронавируса в 10 000 раз на вторые сутки болезни по сравнению с необработанными клетками. Детали исследования опубликованы в журнале Journal of Virology.

В Китае, на Кубе, в России назальные препараты ИФН-1 используются для защиты врачей ковидных отделений, семей заболевших, международных туристов, людей с иммунодефицитом и сопутствующими заболеваниями, пожилых, беременных и новорожденных. Подробнее о профилактической эффективности и применяемых препаратах — в обзоре клинических исследований и выдержках из рекомендаций национальных органов здравоохранения «Интерферон альфа-2b от коронавирусных инфекций, гриппа и ОРВИ».

Интерферон 2 типа

Назальный препарат интерферона 2 типа показал свою профилактическую эффективность в клиническом исследовании, проведенном в России. Детали исследования опубликованы в журнале International Journal of Biomedicine.

Лечение COVID-19

Интерферон – высокоактивная молекула, поэтому лечение препаратами системного действия производится только квалифицированными специалистами.

Раннее лечение интерфероном снижает смертность и ускоряет выздоровление, позднее — усугубляет заболевание

Ряд исследований эффективности интерферона при COVID-19 выявил зависимость: решающее значение имеет срок начала лечения – до 5 дней от появления симптомов.

Интерферон 1 типа

Китайские специалисты изучили результаты лечения 1401 пациента с коронавирусной инфекцией небулизированным ИФН-1 «Ингаляции интерфероном-α2b улучшают клинические исходы пациентов с COVID-19». Самые лучшие результаты лечения были, когда прием препарата начинался через 0 — 2 дня после появления симптомов: неблагоприятных клинических исходов было меньше 1%. Если лечение начинали через 6 дней, то тяжелая или критическая форма болезни была почти в 6% случаев. Детали опубликованы в журнале British Journal of Clinical Pharmacology.

Врачи из Великобритании также изучили эффективность небулизированного ИФН-1 «Ингаляция интерфероном β-1a снижает смертность при COVID-19 и ускоряет выздоровление». На 28 день шансы на выздоровление в группе плацебо были в 3 раза ниже, чем в группе, получавшей интерферон. Детали исследования опубликованы в журнале The Lancet.

Иранские врачи исследовали безопасность и эффективность подкожного введения ИФН-1 пациентам с коронавирусной инфекцией «Системная терапия интерфроном-бета-1a снижает смертность от COVID-19 в 2 раза». Лучший клинический результат был у пациентов, получавших ИФН:

  • на 14 сутки были выписаны 67% пациентов по сравнению с 44% пациентов, не получавших инъекции;
  • 28-дневная смертность в группе интерферона была 19%, а в группе без ИФН — 43%;
  • раннее введение интерферона снизило риск смерти в 13 раз.

Подробности опубликованы журнале Antimicrobial Agents and Chemotherapy.

Индийские ученые исследовали эффективность однократной внутримышечной инъекции ИФН-1 для лечения пациентов с COVID-19 «Интерферон альфа-2b разрешен для лечения COVID-19 в Индии». Этим людям требовалась меньшая кислородная поддержка, чем пациентам, получавшим стандартную терапию: 56 часов против 84. Симптомы заболевания проходили быстрее на 1 день в группе ИФН. Детали опубликованы в журнале International Journal of Infectious Diseases.

Российские ученые исследовали совместное использование ректальных суппозиториев и назального геля ИФН-1 в составе комплексной терапии от коронавирусной инфекции. В группе, получавшей дополнительное лечение интерфероном, выздоровление произошло на 7 дней раньше, чем у пациентов, получавших только стандартное лечение. Детали опубликованы в журнале «Инфекционные болезни».

Интерферон 1 типа + глюкокортикоиды

Китайские специалисты изучили, насколько эффективно использовать ингаляционный интерферон альфа-2b совместно с глюкокортикоидами.

Признак тяжелого COVID-19 – неконтролируемое системное воспаление из-за гиперактивации иммунной системы. Глюкокортикоиды (ГК) – противовоспалительные препараты, которые врачи назначают, чтобы снизить смертность от тяжелого COVID-19. Однако ГК подавляют систему интерферона, что приводит к задержке выведения вируса и неблагоприятным исходам при различных вирусных пневмониях.

Даже в присутствии глюкокортикоидов ингаляционный интерферон эффективно восстанавливает противовирусный иммунитет. Раннее введение глюкокортикоидов вместе с интерфероном ускоряет выписку из больницы, облегчение симптомов и выведение вируса:

  • Пациенты, которые получали раннее лечение интерфероном (6-11 дней после появления симптомов) совместно с ГК, раньше выздоравливали. При получении ГК интерферон ускорял выведение вируса.
  • Когда ГК и ИФН вводили совместно на ранней стадии COVID-19, длительность симптомов и время пребывания в больнице были короче, чем при введении только ГК без ИФН. Однако при позднем введении ГК интерферон не давал такого эффекта.

Детали исследования – в статье «Раннее введение интерферона и глюкокортикоидов ускоряет выздоровление от COVID-19». Исследование опубликовано в журнале Nature.

Интерферон 1 типа + ингибиторы янус-киназы 1/2

Причина цитокинового шторма при COVID-19 – неадекватно сильный иммунный ответ. Чрезмерно активированные иммунные клетки высвобождают сильнодействующие воспалительные цитокины. Неконтролируемое воспаление может привести к острому респираторному дистресс-синдрому и полиорганной недостаточности. Кроме того, цитокиновый шторм при COVID-19 может способствовать поражению кровеносных сосудов и тромбозу.

Высокие уровни воспалительных цитокинов в сыворотке крови, которые наблюдаются при цитокиновом шторме COVID-19, сочетаются с очень слабым ответом ИФН I и III типов. SARS-CoV-2 подавляет ответ ИФН-I и III.

Поскольку дефицит ИФН-I связан с гипервоспалением и более низким вирусным клиренсом, раннее лечение интерфероном может предотвратить быстрое распространение вируса в организме и последующий цитокиновый шторм.

Датские и американские ученые исследовали, насколько эффективны для лечения COVID-19 ингибиторы янус-киназы (JAK) 1/2 в комбинации с интерфероном альфа-2 / бета.

Ингибиторы JAK1/2 обладают противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами. Блокируя путь передачи сигналов JAK-STAT, они подавляют выработку и высвобождение воспалительных цитокинов.

Интерферон и ингибитор JAK1/2 руксолитиниб действуют синергически. Датское исследование подтвердило безопасность и эффективность комбинированной терапии руксолитинибом и ИФН у пациентов с миелофиброзом и истинной полицитемией. У пациентов быстро исчезали вызванные воспалением клинические симптомы.

Механизмы совместного действия

Воспаление приводит к деградации рецептора интерферона. Это ухудшает передачу сигналов ИФН. Однако ингибиторы JAK1/2 ослабляют воспаление, открывая возможность для передачи сигналов интерферона.

Интерферон подавляет репликацию и выделение вируса, а также стимулирует почти все иммунные клетки. Как интерфероны, так и ингибитор JAK1/2 ослабляют гипервоспаление, за счет чего снижают вероятность цитокинового шторма.

Ингибиторы JAK1/2 снижают риск тромбоза, подавляя запущенную воспалением активацию лейкоцитов, тромбоцитов, эндотелия и свертывающей системы крови.

Ещё один фактор, способствующий тромбозу, – внеклеточные ловушки, которые выбрасывают нейтрофилы в ответ на воспаление. Ингибиторы JAK1/2 подавляют образование внеклеточных ловушек нейтрофилов.

Интерферон также снижает риск тромбоза. ИФН-альфа-2 нормализует или значительно подавляет активированные тромбовоспалительные гены, значительно снижает экспрессию генов окислительного стресса и активирует экспрессию генов антиоксидантной защиты. Интерферон-альфа-2 или интерферон-бета могут ослаблять инфламмасомы – белковый комплекс, который отвечает за активацию воспаления, – и подавлять образование внеклеточных ловушек нейтрофилов.

Комбинация интерферона-альфа-2 / бета и ингибиторов JAK1/2 по эффективности может превзойти монотерапию. Комбинированное лечение COVID-19 руксолитинибом и интерфероном может сократить время выделения вируса и симптоматических проявлений, уменьшить количество и тяжесть симптомов, а также снизить риск таких осложнений как тромбозы и полиорганная недостаточность.

Детали исследования – в статье «Лечение коронавируса: комбинация интерферона и ингибитора янус-киназы 1/2». Исследование опубликовано в журнале ScienceDirect.

Интерферон 2 типа

Еще одна группа российских специалистов изучила эффективность ИФН-2 против COVID-19. Врачи использовали подкожную инъекцию в дополнение к стандартной терапии. Продолжительность госпитализации в группе интерферона была на 2 дня меньше, чем в группе, получавшей только стандартную терапию. Также в группе ИФН не прогрессировала дыхательная недостаточность и снизилась потребность в интенсивной терапии. Детали опубликованы в журнале «Вопросы вирусологии».

Французские ученые исследовали применение интерферона-гамма при длительном COVID-19. Ученые описали затяжные формы инфекции SARS-CoV-2 со стойкой лихорадкой и ухудшением дыхания у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения аутоиммунных заболеваний.

Ритуксимаб – это моноклональное антитело к B-лимфоцитам, которое истощает B-клетки. У пациентов, получавших ритуксимаб, антитела IgG к SARS-CoV-2 не вырабатывались, что замедляло выведение вируса.

Один из методов лечения пациентов с тяжелой коронавирусной инфекцией – введение плазмы выздоравливающих. Однако иногда плазма выздоравливающих не оказывает лечебного действия.

Французские ученые описали клинический случай 68-летней пациентки с затяжным COVID-19, состояние которой не улучшилось после введения плазмы выздоравливающих – степень двустороннего поражения легких продолжила увеличиваться. Пациентке была назначена терапия интерфероном-гамма (ИФН-γ) – по 100 мкг в день подкожно, 3 дня. Введение ИФН-γ улучшило состояние пациентки в течение нескольких дней.

Иммунотерапия интерфероном-гамма улучшила противовирусный ответ за счет усиления цитотоксичности Т-клеток и экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости на клеточной поверхности моноцитов и инфицированных клеток. Лечение ИФН-γ предотвратило необходимость искусственной вентиляции легких.

Детали исследования – в статье «Интерферон-гамма лечит длительный коронавирус». Исследование опубликовано в журнале Journal of Medical Virology.

Применение интерферона в группах риска: диабет 2 типа

У людей с диабетом 2 типа повышен риск тяжелого COVID-19. Распространенная причина — цитокиновый шторм, вызывающий разрушение тканей и полиорганную недостаточность. Главную роль в развитии цитокинового шторма играют ключевые клетки врожденного иммунитета — макрофаги.

Одно из свойств макрофагов — пластичность. На этапе развития инфекции они:

  • уничтожают вирусные частицы и зараженные клетки, и таким образом стимулируют воспаление;
  • под воздействием цитокинов вырабатывают дополнительные цитокины, чтобы усилить воспаление и быстрее подавить инфекцию.

На этапе восстановления после острой фазы болезни макрофаги меняют свои функции и подавляют воспаление, способствуя заживлению тканей.

При диабете 2 типа коронавирус SARS-CoV-2 подавляет пластичность макрофагов. Макрофаги продолжают усиливать цитокиновый шторм и гипервоспаление, вместо того, чтобы подавлять воспаление и поддержать восстановление органов. Интерферон бета восстанавливает пластичность макрофагов. Однако при коронавирусной инфекции у людей с диабетом 2 типа уровень ИФН-бета снижен почти до нуля.

В результате лабораторных исследований ученые из Мичиганского университета (США) показали, что раннее введение ИФН-бета уменьшает воспаление и предотвращает цитокиновый шторм, вызванный макрофагами, у людей с диабетом 2 типа «Интерферон предотвращает цитокиновый шторм при коронавирусе у больных диабетом». Детали исследования опубликованы на сайте Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA.

Противовирусное лечение, воздействующее на систему интерферона

Повышение эффективности действия интерферона — важная стратегия борьбы с COVID-19. Противовирусный препарат имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (ИПК) повышает восприимчивость клеток организма к молекулам ИФН. Механизм действия основан на стимуляции синтеза интерфероновых рецепторов на поверхности клеток.

Российские ученые изучили эффективность препарата против COVID-19 в составе комплексной терапии. Результаты исследования:

Показатель Стандартное лечение + ИПК Стандартное лечение
Время до нормализации температуры тела (дней) 4,5 7,1
Время до снижения тяжести болезни на 3 ступени по шкале ВОЗ (дней) 10,3 15,0
% пациентов, у которых на 6 день снизилась тяжесть болезни на 3 ступени по шкале ВОЗ 44,4 10,5
Время до достижения SpO2 ≥95% (дней) 3,6 6,4

Детали исследования опубликованы в журнале «Терапия».

Выводы

Для профилактики COVID-19 используются назальные формы интерферонов 1 и 2 типа. Они защищают наиболее уязвимую к коронавирусу часть тела — слизистую носа. Использование назальных препаратов рекомендовано всем группам населения, но особенно людям из групп риска:

  • врачам ковидных отделений;
  • семьям заболевших;
  • международным туристам;
  • людям с иммунодефицитом и сопутствующими заболеваниями;
  • пожилым;
  • беременным и новорожденным.

Для лечения COVID-19 применяют назальные и системные препараты интерферона 1 и 2 типа. Важно начать лечение в течение первых 5 дней от появления симптомов. Тогда болезнь пройдет легче и быстрее. Позднее начало лечения усугубляет коронавирусную инфекцию и задерживает выздоровление.

ИФН – высокоактивные молекулы, поэтому лечение препаратами системного действия производится только квалифицированными специалистами.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источники