Содержание

Роль интерферонов в течении COVID-19: противоречивые данные

Интерферон I типа – важная часть противовирусной защиты организма. Интерферон активирует множество интерферон-стимулированных генов (ISG), которые позволяют клеткам-хозяевам и соседним с ними клеткам проявлять противовирусную активность.

Многие виды вирусов развили способность обходить противовирусную защиту. В дополнение к этому, SARS-CoV-2 еще и блокирует работу интерферонов I типа (IFN-I).

Механизмы влияния интерферонов на течение COVID-19 изучаются с начала пандемии. Первые исследования обнаруживали пониженный ответ IFN-I на вторжение возбудителя. В то же время, у пациентов в эпителиальных клетках бронхов и легких возрастала экспрессия хемокинов. У пациентов увеличивались уровни провоспалительных цитокинов: интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухоли (ФНО). Результатом этих исследований явилось активное изучение возможности применения генно-инженерного (рекомбинантного) интерферона I типа для лечения COVID-19.

По мере накопления исследовательских данных проявляется обратная ситуация: в ряде случаев наблюдается устойчивый ответ IFN-I при тяжелой форме COVID-19. Анализ транскриптома жидкости бронхоальвеолярного лаважа выявил повышенную экспрессию как провоспалительных цитокинов и хемокинов, так и многочисленных интерферон-стимулированных генов. Изучение РНК одиночных мононуклеарных клеток периферической крови пациентов также продемонстрировало устойчивые уровни IFN-I и ISG.

Противоречивые результаты разных исследований могут быть связаны с методологическими различиями между ними. Тяжелые и критические формы COVID-19 могут обозначаться одинаковыми словами, но описывать разные иммунные состояния. Различия во временных точках отбора проб дополнительно затрудняет сопоставление результатов исследований. Также, не во всех случаях точно указано, что именно имеется в виду под ответом IFN-I: ответ самого интерферона или клеточные ответы на интерферон. Тем не менее, исследования продолжаются.

Влияние иммунного статуса на провоспалительную роль интерферонов

Исследователи детально изучают влияние интерферонов I типа на развитие тяжелой формы COVID-19. Ученые анализировали иммунный ландшафт 3 групп пациентов. Одна группа – с легкой формой COVID-19. Вторая группа – с тяжелой формой COVID-19. Третья группа – с тяжелым гриппом. Проводилось секвенирование РНК одиночных клеток периферической крови пациентов.

В группе пациентов с тяжелым гриппом преобладали ответы интерферонов I и II типов.

В группах пациентов COVID-19 наблюдались уникальные гипервоспалительные сигнатуры для всех типов иммунных клеток. В частности, были отмечены повышенные воспалительные реакции, вызванные цитокинами интерлейкином-1 (ИЛ-1) и фактором некроза опухоли (ФНО).  Изучалась реакция классических моноцитов на интерферон I типа. У пациентов с тяжелым COVID-19 реакция сопровождалась воспалительными ответами, которые управлялись ИЛ-1 и ФНО. В группе пациентов с легкой формой COVID-19 такой реакции не наблюдалось.

Ученые предполагают, что IFN-1 (альфа, бета) играет важную роль в обострении воспаления, приводящего к тяжелому COVID-19. Эта идея поддерживается и другими исследованиями. В этих исследованиях выявляются те же сигнантуры генов, ассоциированные с тяжелым COVID-19. Более того, в периферической крови пациентов с тяжелым COVID-19 наблюдается высокий уровень интерферона альфа.

Провоспалительная роль интерферона I типа хорошо видна в экспериментах на мышах. Иммунодефицитные мыши без тимуса (BALB/c) демонстрировали поздний, но сильный ответ ИФН-1 на инфицирование SARS-CoV. У мышей увеличивалось число моноцитов и макрофагов, возрастала концентрация провоспалительных цитокинов. Результат – пневмония, недостаточная выработка Т-лимфоцитов, сосудистая утечка, смерть.

В другой мышиной модели также демонстрировалось провоспалительное действие IFN-1. Мыши, инфицированные SARS-CoV-2, экспрессировали человеческий рецептор входа в клетку ACE2. Изучение мышей с дефицитом интерферона I типа производилось для генетических линий: Ifnar−/−, Irf3−/−, Irf7−/−. Исследование показало, что ответы IFN-1 необходимы для привлечения в инфицированные легкие провоспалительных макрофагов и моноцитов.

Изучение эпигенетических механизмов выявило способность интерферонов I типа опосредованно усугублять воспалительные реакции. Известна способность классического провоспалительного цитокина ФНО вызывать гипореактивность моноцитов и макрофагов к дополнительным сигналам толл-подобных рецепторов. Толл-подобные рецепторы (TLR) – рецепторы клеточных мембран. Эти рецепторы распознают микроорганизмы и активируют клеточный иммунный ответ.

Исследователи наблюдали, что IFN-1 подавляет это влияние ФНО. Моноциты и макрофаги  становятся чувствительными к дополнительным сигналам TLR. Ученые определили генный модуль, который из-за ФНО-индуцированной толерантности не реагирует на сигналы толл-подобных рецепторов. Однако при обработке интерфероном I типа этот генный модуль становился чувствительным к сигналам TLR. Генный модуль был значительно обогащен транскритом классических моноцитов от пациентов с тяжелой формой COVID-19.

Таким образом, была показана способность интерферона I типа нарушать ФНО-индуцированную толерантность к сигналам толл-подобных рецепторов и вызывать гипервоспаление.

Варианты лечения COVID-19 интерферонами

Противоречивость результатов требует осторожного использования интерферона I типа в терапии COVID-19. При расчете времени введения препарата врачам следует учитывать возможную способность IFN-I обострять воспаление при тяжелом COVID-19.  Недавнее ретроспективное исследование 446 пациентов с COVID-19 показало, что раннее введение интерферона альфа снижает смертность, а позднее – увеличивает смертность и замедляет выздоровление.

В силу широкой противовирусной активности IFN-I, это направление лечения очень перспективно. Проводятся клинические исследования лечения COVID-19 интерферонами альфа и бета в виде монотерапии, либо в комбинации с другими противовирусными средствами. К 06.08.2020 завершены 4 исследования, показавшие эффективность интерферона бета. Еще 18 исследований интерферонов альфа и бета находятся в стадии разработки. Одно из продолжающихся исследований изучает использование ингаляционного интерферона бета для уменьшения системных побочных эффектов IFN-I.

Ряд других исследований изучает возможность использования IFN-III (интерферон лямбда) в качестве более безопасной альтернативы IFN-I. Интерферон лямбда также проявляет противовирусную активность, но без воспалительных эффектов.

Для лечения тяжелой формы COVID-19 перспективным является использование ингибиторов янус киназ (ингибиторы JAK). Такие препараты ингибируют сигнальный путь интерферона I типа и таким образом, возможно, снижают провоспалительную роль IFN-I. В настоящее время проводится около 40 исследований различных ингибиторов JAK для лечения COVID-19. Прекрасные результаты по ограничению уровня высвобождаемых провоспалительных цитокинов были получены в исследовании барицитиниба, обратимого ингибитора JAK1.

Однако важно учитывать, что ингибитор янус киназ подавляет активность множества разных цитокинов. Каждый подтип JAK вовлечен в сигналинг большого числа цитокинов, поэтому многие ингибиторы янус киназ недостаточно селективны и подавляют сразу несколько подтипов JAK. Интерферон I типа и интерлейкин-6 совместно используют JAK1 и TYK2 (тирозин-протеинкиназа) в качестве сигнальных молекул. Для правильного подбора лечения необходимо тщательно изучить влияние ингибиторов JAK и TYK2 на сигналинг IFN-I на ранних стадиях COVID-19, пока ответ интерферона I типа еще благоприятный.

Выводы

Важно продолжить изучение силы ответа интерферона I типа при легкой и тяжелой формах COVID-19 в различные периоды заболевания. Требуются более точные критерии времени начала лечения и выбора терапевтических средств.

Понимание того, какие именно ассоциированные с IFN-I биомаркеры прогнозируют тяжелое течение COVID-19, поможет улучшить ведение пациентов.

Первоисточники