Витамин D (кальциферол), играет ключевую роль в укреплении иммунитета и поддержании здоровой микробиоты. Также витамин D – потенциальный помощник в борьбе с раком. Исследования показывают, что витамин D может замедлять рост раковых клеток и способствовать их уничтожению, а также снижать разрастание кровеносных сосудов, которые питают опухоль, и подавлять активность опухоль-ассоциированных фибробластов – специализированных клеток, которые окружают опухоль и способствуют ее росту и развитию. Однако вопрос о том, насколько витамин D может влиять на развитие рака и участвует ли в этом процессе иммунная система или микробиота, остается открытым.
Витамин D: формы и метаболизм
Витамин D представлен двумя формами: D2 – эргокальциферол и D3 – холекальциферол. Витамин D3 поступает из животных источников или синтезируется в коже под действием ультрафиолетового излучения, а D2 поступает из растений и грибов.
Обе формы витамина D в печени превращаются в 25-гидроксивитамин D (25-OHD), который является основным метаболитом витамина D в крови. В почках 25-OHD преобразуется в активную форму – 1,25-дигидрокси-витамин D. Эта активная форма связывается с рецепторами витамина D в разных тканях, регулируя экспрессию генов.
Витамин D и его метаболиты 25-OHD и 1,25-(OH)2D связываются с белком-переносчиком Gc- глобулином крови. Gc служит резервуаром витамина D в крови, отводя его от тканей и таким образом регулируя его доступность для организма. Gc сильнее связывается с 25-OHD и слабее – с 1,25-(OH)2D.
Интересно, что у мышей и редких пациентов с генетическим дефицитом Gc наблюдается пониженный уровень витамина D в крови, но не типичные для дефицита витамина D костные аномалии. Отсутствие Gc у животных приводит к более быстрой и сильной реакции тканей на витамин D.
Роль витамина D в противораковом иммунитете
В борьбе с раком важную роль играют дендритные клетки, которые обнаруживают опухолевые и активируют иммунные клетки для уничтожения рака. Один из ключевых компонентов этого процесса — рецептор DNGR-1 на дендритных клетках, который распознает умирающие клетки по белку F-актину. Секретируемый опухолевыми клетками белок гельсолин мешает этому процессу, разрушая F-актин. Это снижает способность дендритных клеток активировать противораковый ответ.
Gc-глобулин связывается с F-актином и спасает его от разрушения. Связывание Gc-глобулина с F-актином влияет на доступность витамина D. Повышение уровня витамина D способствует взаимодействию кишечных эпителиальных клеток с микробиотой, усиливая противораковый ответ.
Эксперимент на мышах без микробиоты показал, что зависящую от витамина D устойчивость к раку можно восстановить с помощью трансплантации фекалий или перорального введения бактерии Bacteroides fragilis, при условии, что потребление витамина D с пищей сохраняется.
У людей высокий уровень витамина D связан с меньшей распространенностью рака, а активность рецептора витамина D связана с лучшими исходами лечения рака и усилением эффективности иммунотерапии.
Мыши без Gc более устойчивы к раку. Устойчивость зависит от микробиоты
Эксперимент на мышах с меланомой показал, что отсутствие Gc улучшает способность иммунной системы бороться с раком за счет увеличения количества активных Т-клеток. Также для мышей без Gc была более эффективна иммунотерапия при лечении рака.
Устойчивость к раку передавалась другим мышам из той же клетки. Это указывает на возможное влияние микробиоты. Трансплантация фекалий от мышей без Gc обычным мышам повышала их способность контролировать рост опухолей. Напротив, прием антибиотиков снижал эту способность.
Устойчивость к раку у мышей без Gc зависит от уровня витамина D
У мышей без Gc наблюдался более низкий уровень витамина D3 и 25-OHD3 в плазме крови, что свидетельствует о перераспределении витамина D в ткани. Мыши без Gc, получавшие достаточное количество витамина D, были очень устойчивы к опухолям. Напротив, 4 недели диеты с дефицитом витамина D3 истощали запасы витамина D и полностью подавляли способность этих мышей противостоять опухолям.
Противоположный эксперимент, в котором обычным мышам давали корм с повышенным содержанием витамина D3, привел к повышению общего уровня витамина D в сыворотке и снижению роста опухолей до такой степени, что обычные мыши стали сравнимы с мышами без Gc, которых кормили стандартным кормом с витамином D. Противораковый иммунитет передавался другим мышам через трансплантацию фекалий, если диета реципиента также была богата витамином D.
Повышение уровня витамина D способствует развитию микробиоты, которая усиливает противораковый иммунитет
Способность мышей без Gc передавать устойчивость к опухолям через микробиоту зависит от наличия в рационе витамина D. Диета с высоким содержанием витамина D3 вызывала изменения в активности генов в толстой кишке обычных мышей. Эти факты показывают, что витамин D действует через кишечные эпителиальные клетки, способствуя формированию кишечной микробиоты, которая усиливает иммунный контроль рака.
Витамин D увеличивал количество бактерий B. fragilis и уменьшал количество P. brevis. Трех раундов перорального введения B. fragilis было достаточно, чтобы вызвать повышенную устойчивость к раку. Дефицит витамина D3 подавлял эту устойчивость. Вывод: витамин D необходим для поддержания ниши, в которой B. fragilis могут процветать.
Напротив, пероральное введение P. brevis не повышало устойчивость к раку, а при диете с дефицитом витамина D3 – даже несколько снижало.
Уровень витамина D в организме человека связан с устойчивостью к раку
Некоторые гены, участвующие в метаболизме витамина D, могут влиять на вероятность рака. Витамин D, который поступает из пищи или синтезируется в коже под действием ультрафиолетового излучения, влияет на активность различных генов.
Анализ данных пациентов с раком показал, что низкая активность генов, регулируемых рецептором витамина D, связана с худшими исходами заболевания. Эти результаты подтверждает анализ большой когорты из Дании: низкий уровень витамина D в крови связан с повышенным риском развития рака в течение 10 лет после измерения.
Вывод
Достаточный уровень витамина D снижает риск рака и улучшает реакцию на иммунотерапию. Витамин D регулирует баланс кишечной микробиоты, увеличивая количество B. fragilis – бактерии, которая усиливает иммунный ответ против рака.
Useful article, necessary information? Share it!
Someone will also find it useful and necessary:
Источник
Vitamin D regulates microbiome-dependent cancer immunity
