Есть четыре типа вирусов гриппа: A, B, C и D. Из них вирус гриппа A (IAV) – самый опасный, поскольку может привести к пневмонии и даже смерти.
Основная мишень для вируса гриппа – эпителий дыхательных путей, который отвечает за врожденный иммунный ответ и представляет собой первую линию защиты организма от вирусной инфекции. Иммунная система распознаёт вирус гриппа с помощью рецепторов RIG-I и MDA5, запускающих каскад реакций, в результате которых вырабатываются интерфероны (ИФН) и другие молекулы, подавляющие распространение инфекции.
Организм должен тонко регулировать выработку интерферонов. Недостаток интерферонов может привести к хронической инфекции, а избыток может вызвать чрезмерное воспаление и аутоиммунные реакции. Точная настройка выработки ИФН позволяет эффективно бороться с вирусом, минимизируя при этом воспалительные реакции.
Вирусы гриппа научились уклоняться от иммунного ответа. Ученые Иллинойсского университета в Чикаго обнаружили, что вирус гриппа A влияет на уровень белка Miz1, который подавляет выработку интерферонов.
Miz1 подавляет выработку ИФН I типа и способствует вирусной репликации во время гриппа
Эксперимент на мышиных эпителиальных клетках легких, в которых был деактивирован ген белка Miz1, показал, что после заражения вирусом гриппа H1N1 увеличивается производство мРНК интерферонов I типа: ИФН-α и ИФН-β. Эти интерфероны подавляли размножение гриппа, что подтвердило снижение количества вирусных частиц в клеточной культуре. Напротив, экзогенный Miz1 приводил к уменьшению выработки ИФН-β и восстановлению вирусной репликации.
Активность белка Miz1 зависит от его структурной части – POZ-домена, который необходим для взаимодействия этого белка с другими белками, чтобы регулировать активность генов. Удаление POZ-домена приводит к увеличению выработки интерферонов и снижению репликации вируса.
За подавление выработки ИФН отвечает фосфорилирование белка Miz1 на участке Ser178
На активность Miz1 влияет участок белка Ser178 – серин, одна из аминокислот, составляющих белок. Чтобы Ser178 мог регулировать активность генов, важна его химическая модификация, в процессе которой к нему присоединяется фосфатная группа. Эта химическая модификация называется фосфорилированием.
Фосфорилирование Ser178 влияет на реакцию организма на грипп. Ученые провели эксперимент на двух типах клеток: одни вырабатывали обычный Miz1, а другие — мутантный Miz1, где Ser178 был заменен на аланин, который не подвергается фосфорилированию. Клетки с мутантным Miz1 показали повышенную активность генов интерферонов и низкий уровень вирусных частиц после заражения гриппом, по сравнению с клетками с обычным Miz1.
Вывод: фосфорилирование Miz1 на Ser178 играет ключевую роль в подавлении выработки интерферонов и помогает вирусу гриппа избежать иммунного ответа.
Удаление POZ-домена в белке Miz1 усиливает выработку ИФН I типа и повышает выживаемость
Ученые исследовали, как влияет белок Miz1 на иммунный ответ на вирус гриппа. Для эксперимента использовали мышей, у которых с помощью генной инженерии удалили POZ-домен белка Miz1 в легких.
После заражения гриппом мыши без POZ-домена в Miz1 показали значительно лучшую выживаемость и скорость восстановления по сравнению с контрольными мышами. В то время как все контрольные мыши умерли в течение 10 дней после заражения, только 30% из генно-модифицированных мышей умерли в течение 14 дней.
Удаление POZ-домена в белке Miz1 стимулировало иммунный ответ и помогало подавлять размножение вируса, улучшая выживаемость. У мышей без POZ-домена было значительно повышено производство интерферонов I типа в легких, что сопровождалось снижением титра вируса.
Инфекция гриппа A способствует накоплению белка Miz1
Эксперимент на мышиных эпителиальных клетках легких показал, что при заражении гриппом уровень Miz1 в клетках увеличивается с течением времени. Причем количество мРНК, кодирующей Miz1, не изменялось. Это значит, что изменения в уровнях Miz1 происходили уже после того как он синтезировался.
Причина повышения уровня Miz1 – в том, что во время гриппозной инфекции снижается уровень другого белка – Mule, который участвует в разрушении Miz1. Это снижение может способствовать накоплению Miz1 во время гриппа. Эксперименты с искусственным подавлением активности Mule подтвердили, что это влияет на уровень Miz1 и его способность управлять выработкой интерферона в ответ на инфекцию.
Вывод: вирус гриппа снижает уровень белка Mule, из-за чего увеличивается уровень Miz1. Это снижает выработку интерферона и способствует размножению вируса.
Вывод
Вирус гриппа A влияет на иммунный ответ, манипулируя уровнями белка Miz1 в клетках легких. Эксперименты показали, что деактивация Miz1 повышает выработку интерферонов, которые подавляют размножение гриппа. Однако, когда Miz1 активен, он подавляет выработку интерферонов, облегчая размножение вируса.
Вирус гриппа снижает уровень белка Mule, который участвует в разрушении Miz1, из-за чего уровень Miz1 увеличивается. В результате выработка интерферона снижается, и грипп может беспрепятственно размножаться.
Современные методы борьбы с гриппом включают ежегодную вакцинацию и противовирусные препараты. Однако вакцины могут оказаться неэффективными из-за высокой изменчивости вируса гриппа, а некоторые люди могут не отвечать на лечение противовирусными препаратами. Поэтому может оказаться полезной альтернативная стратегия – лечение, направленное на изменение реакции организма на вирус гриппа.
Useful article, necessary information? Share it!
Someone will also find it useful and necessary:
