Содержание

  1. Беременные и недавно родившие — в группе риска при заражении коронавирусом
  2. Меры профилактики COVID-19 у беременных
  3. Клинические исследования беременных с коронавирусной инфекцией и новорожденных
  4. Влияние коронавирусной инфекции на беременность и роды: систематические обзоры и мета-анализы
  5. Выводы
  6. Первоисточники

1. Беременные и недавно родившие — в группе риска при заражении коронавирусом

«Беременные женщины с COVID-19 подвергаются повышенному риску тяжелой формы болезни и риску преждевременных родов (роды раньше 37 недели). Чтобы снизить возможность заражения коронавирусом, беременные должны осознавать опасность заболевания и уделять особое внимание профилактике коронавирусной инфекции и устранять потенциальные препятствия для соблюдения этих мер», – информирует Центр по контролю и профилактике заболеваний.

Женщины наиболее уязвимы к коронавирусу в течение всего срока беременности и еще 42 дня после родов. В этот период вероятность заболевания тяжелой формой COVID-19 у них выше, чем у небеременных. Изменения, происходящие в организме во время беременности, повышают риск тяжелого заболевания от всех респираторных вирусных инфекций, в том числе и от COVID-19. Например, повышенный риск образования тромбов во время беременности может сохраниться после родов, и заболевшей женщине может потребоваться госпитализация, интенсивная терапия, интубация и искусственная вентиляция легких.

Риски беременных с COVID-19

Коронавирус повышает нагрузку на сердечно-сосудистую систему и легкие, которые и без того испытывают стресс при беременности. Течение вируса часто тяжелее у беременных. Послеродовые осложнения чаще наблюдаются у инфицированных COVID-19. Плод в редких случаях может быть инфицирован коронавирусом. COVID-19 повышает свертываемость крови, поэтому при инфицировании матери важно следить за ростом плода.

Тяжелое течение COVID-19 у беременных

В июне 2020 Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC, США) опубликовали статистику:

  • У 8207 из 91412 (около 9%) беременных с COVID-19 на 50% повышен риск попасть в отделение интенсивной терапии по сравнению с небеременными репродуктивного возраста.
  • Хотя смертность от COVID-19 среди беременных ниже, беременные на 70% чаще нуждаются в искусственной вентиляции легких.

Эти данные лишь частично отражают ситуацию, потому что к июню 2020 в CDC было зарегистрировано 326000 женщин репродуктивного возраста с диагнозом COVID-19, но лишь о 28% из них было известно, беременны они на тот момент или нет.

По данным Агентства общественного здравоохранения Швеции, с 19 марта по 20 апреля 2020 в отделениях интенсивной терапии были зарегистрированы 53 женщины репродуктивного возраста. Из них 13 беременных. Исследование показало, что беременные / только что родившие пациентки с COVID-19 в 6 раз чаще попадают в отделение интенсивной терапии, чем небеременные пациентки репродуктивного возраста.

Беременность увеличивает риск тяжелого течения респираторных вирусных инфекций. В США во время эпидемии гриппа H1N1 в 2009 году на беременных приходилось 5% смертей, хотя беременные составляли около 1% населения. Исследование SARS 2004 года показало, что беременные пациентки с SARS госпитализировались чаще, и смертность у них была выше, чем у небеременных пациенток репродуктивного возраста.

Причина более тяжелого течения вирусных инфекций у беременных – в том, что иммунная система не должна создавать значительный иммунный ответ, который может повредить ребенку.

Легкие и сердечно-сосудистая система беременных с COVID-19

SARS-CoV-2 поражает легкие и сердечно-сосудистую систему. Нагрузка на них при беременности повышена. Когда матка растет, для легких остается меньше места – в этом причина одышки и ухудшения функции легких у беременных.

Для кровоснабжения и дыхания плода беременным нужны дополнительный объем крови и кислорода. На поздних сроках беременности – на 50% больше. Это повышает нагрузку на сердечно-сосудистую систему.

COVID-19 также создает нагрузку на сердце и сосуды. SARS-CoV-2 может поражать эндотелий сердца и кровеносных сосудов, который содержит рецепторы ACE2 – стыковочные белки коронавируса. Эти повреждения вызывают сосудистую утечку и повышают свертываемость крови. Здоровые эндотелиальные клетки вырабатывают оксид азота (NO), который регулирует кровеносное давление, предотвращает воспаление и препятствует образованию тромбов. При SARS-CoV-2 функции эндотелия ухудшаются. Тромбы могут блокировать кровоснабжение жизненно важных органов.

Чтобы быстро остановить кровотечение после родов, свертываемость крови у беременных также обычно повышена.

Послеродовые осложнения и COVID-19

В нью-йоркском исследовании влияния SARS-CoV-2 на беременность участвовали 675 женщин, госпитализированных для родов. Из них 10% были инфицированы SARS‐CoV‐2, из которых у 79% не было симптомов. Такие послеродовые осложнения как лихорадка, гипоксия и повторная госпитализация возникли у 13% женщин с COVID-19 по сравнению с 4,5% здоровых женщин. Ни одной женщине не потребовалась ИВЛ, материнской смертности не было. Среди 71 протестированного ребенка ни один не был заражен SARS‐CoV‐2.

Влияние COVID-19 на плод

Такие вирусы как вирус Зика, цитомегаловирус (ЦМВ) и краснуха могут вызвать врожденные дефекты.

Французское исследование показало, что плод может быть инфицирован COVID-19 на поздних сроках беременности, но такие случаи редки.

Вирусолог Кэролайн Койн, изучающая плацентарные инфекции в Университете Питтсбурга, считает, что «если бы вирус был разрушительным патогеном, вызывающим пороки развития плода на ранних сроках беременности, у нас были бы очень явные случаи из Китая», в котором COVID-19 начался раньше всех. Сотрудники журнала Science связались с китайскими акушерами. Акушеры подтвердили, что пока случаев врожденных аномалий не было, но предупредили, что данных еще слишком мало, чтобы делать выводы.

Краснуха и ЦМВ обычно передаются через кровь и могут достигать плаценты в течение первого триместра, прежде чем она станет полностью сформированным противовирусным барьером. Но хотя вирус SARS-CoV-2 иногда попадает в кровь, у него другой механизм передачи.

Рецепторы вируса Зика и ЦМВ в большом количестве присутствуют на клетках плаценты. Поэтому эти вирусы опасны для плода. Иная ситуация с коронавирусом. Ученые из Национального института здоровья детей и развития человека и государственного университета Уэйна обнаружили, что плацентарные клетки редко одновременно экспрессируют обе молекулы, с помощью которых SARS-CoV-2 входит в клетку. Эти молекулы: стыковочный белок коронавируса – рецептор ACE2 и активатор коронавируса – фермент TMPRSS-2.

COVID-19 и рост плода

Нью-йоркское исследование обнаружило сгустки в кровеносных сосудах на фетальной стороне плаценты почти у половины – 14 из 29 – беременных, инфицированных COVID-19. У здоровых беременных такие сгустки присутствовали только в 11% случаев.

Другое исследование, проведенное учеными из Северо-Западного университета (США), обнаружило значительно больше повреждений кровеносных сосудов и тромбов на материнской стороне плаценты у 15 из 16 инфицированных COVID-19 женщин, чем у здоровых.

Сгустки крови могут ограничивать поступление кислорода и питательных веществ к плоду. Поэтому при COVID-19 во второй половине беременности важно наблюдать за ростом плода.

Открытые вопросы по коронавирусу во время беременности

Сейчас Калифорнийский университет в Сан-Франциско собирает данные для реестра результатов лечения коронавируса при беременности. Анализ данных даст ответы на многие открытые вопросы. Например, как влияют на мать и плод лекарства от COVID-19, как инфекция влияет на иммунный статус матери и следует ли и как использовать препараты, снижающие свертываемость крови, беременным женщинам с COVID-19.

2. Меры профилактики COVID-19 у беременных

2.1. Рекомендации Центра по контролю и профилактике заболеваний

Специалисты Центра по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют беременным, недавно родившим женщинам и людям, которые живут с ними или их навещают, обязательно принимать меры по защите от COVID-19.

Профилактические меры:

  • Максимально ограничить личное общение с членами семьи и другими людьми, которые подвержены COVID-19 или инфицированы коронавирусом. Самый быстрый тест на коронавирус — наличие обоняния.
  • Во время общения с другими людьми надевать маску или респиратор. Избегать людей, которые не носят маски или просить их надеть маску, которая полностью закрывает нос и рот.
  • Сохранять дистанцию между собой и другими людьми 1.5 метра, это примерно две длины вытянутой руки.
  • Избегать скоплений людей.
  • Избегать плохо вентилируемых помещений.
  • Часто мыть руки с мылом. Когда мыло и вода недоступны — использовать кожные антисептики с содержанием спирта не менее 60%.
  • Не прикасаться к глазам, носу и рту немытыми руками.
  • При кашле и чихании прикрывать рот салфеткой или внутренней стороной локтя. После этого дезинфицировать или мыть руки.
  • Дезинфицировать антисептиком часто используемые поверхности. Например, мобильный телефон, ручки дверей своего жилья, выключатели.

Более подробно о мерах профилактики— в статье «Список мер для снижения риска заражения COVID-19».

2.2. Рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации по медикаментозной профилактике COVID-19 у беременных

Для здоровых лиц и лиц из группы риска Минздрав РФ рекомендует использовать интраназальные (для носа) формы интерферона альфа в соответствии с инструкцией по применению препарата. Препарат может быть в виде спрея, капель, раствора, геля или мази.

Беременным назначают только интраназальные препараты рекомбинантного интерферона альфа-2b. Рекомбинантный человеческий интерферон производят генно-инженерным способом, а не из компонентов крови, поэтому он безопасен и не несет риска заражения инфекциями, передающимися через кровь. Интраназальная форма обеспечивает местную защиту от коронавирса в носу — входных ворот инфекции. Низкой дозы интерферона альфа при интраназальном введении достаточно, чтобы защитить эпителий носа, но доза настолько мала, что не оказывает системного эффекта.

Интраназальная форма рекомбинантного интерферона альфа-2b обладает противовирусным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Механизм действия основан на предотвращении репликации вирусов, попадающих в организм через дыхательные пути.

Подробнее — в первоисточнике: Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 10 (08.02.2021). Приложение 10: Рекомендованные схемы медикаментозной профилактики COVID-19.

3. Клинические исследования беременных с коронавирусной инфекцией и новорожденных

3.1. Как коронавирус инфицирует плаценту

SARS–CoV-2 локализуется в клетках синцитиотрофобластов – на границе раздела плаценты между матерью и плодом. COVID-19 вызывает воспаление межворсинчатых пространств плаценты. Гистологическое исследование плаценты показало плотный инфильтрат макрофагов, но не обнаружило признаков васкулопатии, обычно связанной с преэклампсией.

В середине марта 2020 года 35-летняя женщина на 22-й неделе беременности обратилась в клинику с симптомами COVID-19. Ее муж контактировал с человеком с лабораторно подтвержденным COVID-19, у мужа были симптомы коронавируса. За 10 дней до госпитализации у женщины появились лихорадка и кашель. Симптомы резко ухудшились за 4 дня до госпитализации. Усилились лихорадка, недомогание, сухой кашель, появились диффузная миалгия, анорексия, тошнота и диарея.

Утром в день обращения пациентка проснулась от вагинального кровотечения и болей в животе. У нее не было лихорадки. Частота дыхания была 22 вдоха в минуту, ​​сатурация кислорода – 99% в комнатном воздухе. Однако пульс пациентки – 110 ударов в минуту, а кровяное давление повышено до 150/100 мм рт. ст.

Медицинский осмотр показал наличие темной крови в своде влагалища без расширения шейки матки. А мазок из носоглотки обнаружил РНК SARS-CoV-2.

В анамнезе женщины был псориаз без текущих симптомов. У пациентки была предыдущая беременность, осложненная гестационной гипертензией. Гипертензия прошла с родами.

Гипертензия – один из признаков преэклампсии, осложнения второй половины беременности. Во время преэклампсии увеличивается проницаемость стенок сосудов, повышается артериальное давление, происходит потеря белка с мочой – протеинурия, возникают отеки и полиорганная недостаточность.

У пациентки во время текущей беременности кровяное давление было нормальным, преэклампсии не ожидалось.

Пациентка поступила в родильное отделение. Рентген грудной клетки показал помутнение в левом легком. Трансабдоминальное УЗИ выявило активный плод весом около 485 граммов, нормальный объем околоплодных вод, а также ретроплацентарный сгусток в фундальной части плаценты. Этот сгусток указывал на возможную отслойку плаценты. Лабораторные исследования выявили повышенные печеночные трансаминазы, глубокую тромбоцитопению, а также повышенный уровень белка в моче – показатель преэклампсии. Также у пациентки были обнаружены признаки обширного внутрисосудистого свертывания: пролонгированное частичное тромбопластиновое время и снижение фибриногена. Мазок крови обнаружил атипичные лимфоциты, указывающие на вирусную инфекцию, и тяжелую тромбоцитопению.

Пациентку реанимировали с использованием 4 единиц криопреципитата, 4 пулов упакованных тромбоцитов, 2 граммов транексамовой кислоты (ТХА), 5 граммов концентрата фибриногена и 2 единиц свежезамороженной плазмы. Это уменьшило коагулопатию. Но тромбоцитопения и повышенное артериальное давление сохранились.

Сочетание гипертонии, протеинурии, повышенных трансаминаз и низкого количества тромбоцитов подтвердило диагноз тяжелой преэклампсии, лечением которой является родоразрешение.

Пациентка решила прервать беременность, чтобы снизить риск материнских заболеваний и смерти. Прерывание беременности выполнялось под общим эндотрахеальным наркозом методом дилатации и эвакуации (D&E). Во время операции был обнаружен показанный ранее УЗИ ретроплацентарный сгусток.

На 1-й день после операции у пациентки развилась лимфопения. Вскоре маркеры коагуляции улучшились, и на 3-й день после операции пациентку выписали на самоизоляцию. Мониторинг артериального давления продолжался на дому. На 4-й день после операции потребовалось посещение отделения неотложной помощи для определения дозы антигипертензивных препаратов. Пациентка согласилась на патологическое обследование и на передачу тканей для исследований.

Гипертония и коагулопатия у беременных при COVID-19

Гипертензивные расстройства осложняют 2–8% беременностей и редко возникают во втором триместре. У женщин с COVID-19 иногда также наблюдаются гипертензивные расстройства. В то же время у небеременных пациентов с COVID-19 изменен уровень ферментов печени и нарушено свертывание крови – наблюдается коагулопатия. Те же отклонения присутствуют и при тяжелой преэклампсии – одном из гипертензивных расстройств при беременности. При преэклампсии повышены уровни ферментов печени, снижено количество тромбоцитов, наблюдается протеинурия и повышенное кровяное давление.

Микробиологическое исследование

Количественная ПЦР (qRT-PCR) показала, что плацента (3 × 10 7 копий вируса / мг) и пуповина (2 × 10 3 копий вируса / мг) заражены SARS–CoV-2. Ткани сердца и легких плода соответствовали стандартам РНК человека и заражены не были. После операции мать также проверили на SARS–CoV-2. Мазки из полости рта и носа были отрицательными, однако слюна и моча все еще были положительными. Вирус из плаценты генетически не отличался от SARS-CoV-2, обнаруженного ранее в США, Европе и Австралии. Геном SARS-CoV-2 из плаценты не содержал каких-либо уникальных аминокислотных замен по сравнению с другими секвенированными SARS-CoV-2.

Серологическое тестирование

Уровни антител IgG и IgM к SARS-CoV-2 у пациентки были одними из самых высоких среди 56 пациентов с COVID-19, госпитализированных в Йельскую больницу Нью-Хейвена. Титры антител были 1 : 1600 для IgM и 1 : 25 600 для IgG.

Патология

При макроскопическом осмотре в плаценте был обнаружен сгусток крови, связанный с очаговым инфарктом плаценты. Эта находка подтверждала клинический диагноз отслойки плаценты. Гистологическое исследование плаценты обнаружило наличие отложений фибрина (фибрин – белок, конечный результат свертывания крови) и воспалительного инфильтрата, состоящего из макрофагов и Т-лимфоцитов. Это указывает на воспаление межворсинчатых пространств плаценты – интервиллузит. В межворсинчатом промежутке темного пигмента не отмечено. У материнских сосудов не наблюдалось воспалительно-клеточной инфильтрации сосудистой стенки. Органы плода внешне и микроскопически ничем не примечательны. SARS–CoV-2 локализован преимущественно в синцитиотрофобластных клетках плаценты – слое клеток, обеспечивающих всасывание питательных веществ из материнской крови и вырабатывающих ферменты для внедрения ворсин хориона в матку.

Электронная микроскопия

Электронно-микроскопический анализ плаценты показал хорошо сохранившуюся ультраструктуру плаценты. Анализ плацентарной области, прилегающей к пуповине, выявил вирусные частицы SARS–CoV-2 в цитозоле плацентарных клеток.

Отложения фибрина и инфильтрация макрофагов в плаценте при COVID-19

У пациентки ранее была гестационная гипертензия. Это увеличивало риск преэклампсии во время текущей беременности. Преэклампсия, отслойка плаценты и диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (ДВС) обычно наблюдаются вместе в акушерской практике. Инфицирование плаценты вирусом SARS–CoV-2 показывает, что COVID-19 мог вызвать воспаление плаценты, которое привело к ранней преэклампсии и ухудшению состояния матери.

Интервиллузит характеризуется отложениями фибрина и инфильтрацией мононуклеарных клеток в межворсинчатых пространствах. Он связан с высокой частотой выкидышей, задержкой роста плода и тяжелой ранней преэклампсией. Как правило, интервиллузит имеет аутоиммунное или идиопатическое происхождение. Но он также может быть связан с инфекциями: цитомегаловирусом и малярией. У беременных с ОРВИ тоже наблюдается отложение фибрина в плаценте.

Также был описан случай выкидыша во втором триместре беременности на фоне SARS–CoV-2. У беременной из описанного случая не было преэклампсии, но было межворсинчатое отложение фибрина. Неизвестно, спровоцировал ли COVID-19 интервиллузит, но массивная инфильтрация макрофагов наряду с отложением фибрина  наблюдалась также в легочной ткани пациентов с тяжелой формой COVID-19. Это повышает вероятность иммунопатологии, приводящей к привлечению в ткани и активации макрофагов и вызывающей повреждение тканей.

Коагулопатия при коронавирусе

Коагулопатия наблюдается у пациентов с COVID-19. Она связана с плохим прогнозом. Но тромбоцитопения и фибриногенопения у пациентки из настоящего исследования были связаны не только с COVID-19. Как SARS–CoV-2, так и гипертензивные расстройства снижают активность ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2). Это приводит к увеличению тканевых уровней ангиотензина 2. Повышенный уровень ангиотензина 2 способствует развитию гипертонических осложнений, в том числе и преэклампсии у беременных с COVID-19. Возможно, SARS–CoV-2 выявляет предрасположенность к гипертензивным расстройствам, и COVID-19 приводит к патологии плаценты и тяжелому состоянию пациента.

Заражение плаценты коронавирусом

Микробиологическое исследование плаценты показало, что в геноме SARS–CoV-2, секвенированном из плаценты, нет никаких аминокислотных различий по сравнению с другими секвенированными SARS–CoV-2 со всего мира. Значит, инвазия через плаценту не является уникальной особенностью коронавируса. Так как у пациентки были высокие титры антител к SARS-CoV-2, то возможный механизм заражения плаценты – зависимая от антител транспортировка веществ через цитоплазму от одного полюса клетки до другого (трансцитоз). Тот же механизм у передачи плоду цитомегаловируса, вируса Зика и ВИЧ.

SARS–CoV-2 локализуется в плацентарных синцитиотрофобластных клетках. Это внешний слой многоядерных клеток, которые покрывают ворсинки хориона и контактируют с материнской кровью во внутриворсинчатом пространстве. Синцитиотрофобласты образуют клеточный слой между кровообращением матери и плода. Они участвуют в переносе защитных антител через плаценту. Некоторые вирусы инфицируют синцитиотрофобласты, и вирусная инфекция может передаться клеткам плода.

Острая плацентарная инфекция SARS–CoV-2 у пациентки из настоящего исследования могла усилить тяжелую раннюю преэклампсию. Выявление связи гипертензивных расстройств с COVID-19 и диагностика имеют решающее значение для оказания помощи пациентам и консультирования беременных во время пандемии коронавируса.

3.2. Коронавирус нарушает плацентарную передачу антител к SARS-CoV-2

Инфекция SARS-CoV-2 вызывает более тяжелое заболевание у беременных по сравнению с небеременными женщинами того же возраста. Материнские инфекции нарушают передачу антител через плаценту. Ученые исследовали, насколько эффективно передаются через плаценту антитела к гриппу, коклюшу и SARS-CoV-2. Активно передавались антитела к гриппу и коклюшу. Однако по сравнению с ними перенос антител, специфичных для SARS-CoV-2, был значительно снижен. Этот эффект наблюдался только при инфекции в третьем триместре. Нарушение переноса антител к SARS-CoV-2 было связано с измененными профилями гликозилирования антител к коронавирусу. Это нарушение было частично устранено за счет индуцированного инфекцией увеличения уровня IgG и увеличения экспрессии рецептора FCGR3A в плаценте. Эти результаты указывают на неожиданные компенсаторные механизмы для повышения иммунитета у новорожденных и вносят ясность в вопрос разработки вакцины для беременных и новорожденных.

Новорожденные и младенцы редко заболевают коронавирусом SARS-CoV-2. Однако при заражении у них может развиться тяжелая форма COVID-19 с мультисистемным воспалительным синдромом, высокой вирусной нагрузкой и заразностью. Первые исследования SARS-CoV-2 среди беременных были направлены на изучение возможности вертикальной и плацентарной передачи коронавируса. Позже стало известно, что вертикальное и плацентарное заражение встречаются редко.

Защиту новорожденных от патогенов обеспечивают материнские антитела IgG, перенесенные через плаценту. Ученые обнаружили, что антитела к SARS-CoV-2 переносятся через плаценту хуже, чем антитела к другим заболеваниям. Относительное отсутствие гуморального иммунитета, передаваемого от матери, создает риск заражения SARS-CoV-2 для новорожденных и младенцев.

Хотя в регионах с наиболее высокой заболеваемостью до 16% беременных имеют положительный результат теста на SARS-CoV-2, беременные и новорожденные исключены из вакцинных и терапевтических испытаний из-за повышенных стандартов безопасности. Предыдущие исследования показали, что как новорожденные, так и беременные особенно восприимчивы к респираторным инфекциям, включая грипп и респираторно-синцитиальный вирус. Последние данные показывают, что при заражении SARS-CoV-2 у большой доли новорожденных и младенцев развиваются тяжелые или критические заболевания. Учитывая незрелый характер иммунной системы новорожденных, а также то, что разработка вакцин для беременных и детей требует большего времени, младенцы очень уязвимы во время пандемии коронавируса SARS-CoV-2.

Плацентарный перенос антител

Антитела IgG переносятся через плаценту неонатальным Fc-рецептором (FcRn). Для взаимодействия с рецептором FcRn антитело должно пройти гликозилирование – соединиться с углеводом (гликаном).

Перенос плацентарных антител IgG начинается в первом триместре, но экспоненциально увеличивается во время беременности, причем большая часть переноса происходит в третьем триместре. Недавние исследования указывают на избирательный перенос IgG через плаценту в зависимости от подкласса антител и Fc-гликанового профиля.

Через плаценту предпочтительно переносятся антитела IgG1, за которыми следуют IgG3, IgG2 и IgG4. Среди антител IgG1 предпочтительно переносятся галактозилированные антитела (соединившиеся с галактозой). Возможно, так происходит из-за более сильного связывания как с рецептором плаценты FcRn, так и с рецептором иммунных клеток FCGR3. Это позволяет наиболее эффективно переносить специфические субпопуляции антител к новорожденным в условиях воздействия патогена.

Коронавирус SARS-CoV-2 во время беременности может нарушить перенос антител через плаценту, изменяя гликозилирование

Недавние исследования показали, что SARS-CoV-2 вызывает изменение профилей Fc-гликанов. Это повышает вероятность того, что инфекция SARS-CoV-2 во время беременности влияет на качество передаваемого иммунитета.

Согласно предыдущим исследованиям, ВИЧ и малярийная инфекция у беременных приводят к снижению плацентарного переноса неспецифических антител. Нарушение переноса антител было приписано связанным с инфекцией изменениям в гликозилировании антител и повышенном содержании антител в крови (гипергаммаглобулинемии) у инфицированной матери, что привело к конкуренции за связывание с рецептором плаценты FcRn.

Для большинства патогенов титры IgG в пуповине выше, чем в материнской крови. При острых вирусных инфекциях Денге (DENV) и Зика (ZIKV) у беременных были отмечены коэффициенты переноса антител ~1,0 в отличие от коэффициентов 1,5 и более, обычно наблюдаемых для вакцинируемых патогенов, таких как грипп и коклюш. Эти более низкие коэффициенты переноса предполагают, что особенности гликозилирования антител в условиях острой инфекции могут приводить к менее эффективному плацентарному переносу.

Ученые исследовали ответ гуморального иммунитета против гриппа, коклюша и SARS-CoV-2 у 22 беременных с положительным тестом на SARS-CoV-2 в третьем триместре беременности (COVID+) и 34 беременных с отрицательным тестом (COVID-). Антитела, нацеленные на гриппозный гемагглютинин (HA) и коклюшный пертактин (PTN), были эффективно перенесены в обеих группах беременных. Однако перенос специфичных к SARS-CoV-2 антител IgG происходил значительно хуже. Вместо ожидаемого активного переноса в пуповину, приводящего к более высоким титрам антител пуповины по сравнению с материнскими титрами, в пуповине присутствовали сниженные титры RBD- и S-специфических антител, а титры N-специфических антител в пуповине были стабильными или слегка сниженными.

Нарушение плацентарного переноса антител к коронавирусу SARS-CoV-2 наблюдалось только у беременных, инфицированных в третьем триместре. Причем время от заражения не оказывало существенного влияния на скорость переноса. Во втором триместре плацентарный перенос антител к SARS-CoV-2 оставался эффективным.

Повышенный уровень IgG и более близкое расположение рецепторов FcRn и FCGR3A компенсируют плохой плацентарный перенос антител к SARS-CoV-2

Несмотря на то, что у беременных не было клинической гипергаммаглобулинемии, у COVID+ матерей даже через несколько недель после заражения наблюдался повышенный уровень IgG. Общий титр IgG был значительно выше у COVID+ матерей, но не у их пуповинной крови. Вместо этого общие коэффициенты переноса IgG были ниже у COVID+ матерей. Чем ниже был уровень IgG у COVID- беременных, тем эффективнее происходил плацентарный перенос HA-специфических антител. У COVID+ беременных повышение уровня IgG не влияло на перенос HA-IgG. Это позволяет предположить наличие компенсаторного механизма во время инфекции SARS-CoV-2, который предотвращает конкуренцию за связывание антител с рецептором плаценты FcRn, наблюдаемую при гипергаммаглобулинемии при других инфекциях. В отличие от переноса HA-специфических антител у COVID- беременных, перенос специфических антител к SARS-CoV-2 улучшался с повышением уровня IgG. Вероятно, это происходило из-за сопутствующего увеличения антител к SARS-CoV-2 наряду с общим повышением уровня IgG.

В плаценте COVID+ беременных наблюдалось небольшое увеличение экспрессии рецептора FCGR3A. Разницы в экспрессии рецептора FcRn не было. У COVID+ беременных эти два рецептора были расположены значительно ближе друг к другу. Возможно, это – компенсаторный иммунный механизм, специфичный для третьего триместра беременности. Вероятно, этот механизм может компенсировать нарушение гликозилирования при инфекции SARS-CoV-2 и стимулировать отбор специфических антител, которые усиливают активацию естественных киллеров, уничтожающих зараженные клетки, для обеспечения наилучшего иммунитета новорожденному.

Выводы

Несмотря на повышенную восприимчивость к инфекциям беременных и новорожденных, они одними из последних получают вакцины из-за высоких требований к безопасности. Понимание пробелов в иммунном ответе у беременных и новорожденных может дать ключевые идеи для отбора и разработки терапевтических средств и вакцин, способных эффективно защищать именно эту уязвимую популяцию.

Нарушение плацентарного переноса ассоциированных с инфекцией антител наблюдалось только в третьем триместре. Понимание того, как перенос антител изменяется в зависимости от триместра, поможет определить наиболее желательные для вакцинации окна, чтобы оптимизировать защиту как матери, так и ребенка.

Определение правил отбора и плацентарного переноса антител в условиях инфекции, может дать важную информацию для разработки вакцин следующего поколения, обеспечивающих беременным и новорожденным устойчивый иммунитет к SARS-CoV-2.

3.3. Как связаны уровни антител к коронавирусу у матери и новорожденного при COVID-19

Чем выше уровень IgG к SARS-CoV-2 в сыворотке  крови матери, тем выше уровень IgG в пуповине. Антитела IgM к SARS-CoV-2 не обнаружены в пуповинной крови. Коэффициенты переноса антител увеличиваются с увеличением времени между началом инфекции у матери и родами. Коэффициенты переноса не связаны с серьезностью материнской инфекции.

Защита новорожденных от инфекции в первую очередь зависит от неонатального врожденного иммунного ответа и материнских антител, которые передаются через плаценту. На эффективность трансплацентарного переноса антител влияет множество факторов: подкласс антител IgG, материнские инфекции, материнский иммунодефицит, плацентарная патология и гестационный возраст. Насколько эффективно через плаценту проникают антитела к коронавирусу SARS-CoV-2? Ответ на этот вопрос поможет понять, защищены ли новорожденные от COVID-19, и разработать эффективную стратегию вакцинации беременных.

Ученые Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании и Детской больницы Филадельфии (США) исследовали, как связаны уровни антител к коронавирусу SARS-CoV-2 у матери и новорожденного. Ученые измерили антитела IgG и IgM к рецептор-связывающему домену (RBD) шипового белка SARS-CoV-2 у 1471 пары мать-новорожденный и рассчитали коэффициент передачи антител (концентрация IgG младенца, деленная на концентрацию IgG матери). Результаты:

  • У 83 женщин (6%) были антитела IgG и / или IgM к SARS-CoV-2.
  • 72 младенца (87%), рожденных от серопозитивных женщин, были серопозитивными, а 11 (13%) – серонегативными.
  • От 1388 серонегативных женщин не было рождено ни одного серопозитивного ребенка.
  • Все серопозитивные женщины прошли ПЦР-тестирование, за исключением одной, которая отказалась от планового акушерского тестирования. 44 из 82 протестированных женщин (54%) дали положительный результат при ПЦР-тестировании.
  • Большинство серопозитивных женщин (50 из 83 [60%]) не имели симптомов COVID-19.
  • Новорожденных проверяли на SARS-CoV-2 с помощью ПЦР-теста в период между 24 и 48 часами после рождения, только если мать была ПЦР-положительной и соответствовала клиническим критериям заразности во время родов. Среди 20 из 83 младенцев (24%), протестированных на основе этих критериев, ни один не был положительным.

Ученые обнаружили следующие взаимосвязи между уровнями антител матери и новорожденного:

  • Чем выше был уровень IgG к SARS-CoV-2 в сыворотке  крови матери, тем выше был уровень IgG в пуповине.
  • Антитела IgM к SARS-CoV-2 не были обнаружены ни у одного из 72 серопозитивных младенцев.
  • Из 11 серопозитивных женщин, родивших серонегативных младенцев, 5 женщин были серопозитивными только по IgM, а у оставшихся 6 женщин были значительно более низкие средние концентрации IgG по сравнению с 72 женщинами с серопозитивными младенцами.
  • У женщин с умеренным или критическим заболеванием были более высокие концентрации IgG и IgM, а у младенцев, рожденных от этих женщин, были более высокие концентрации IgG, но эти различия не были статистически значимыми.
  • Коэффициенты трансплацентарного переноса антител не различались среди младенцев, рожденных от матерей с бессимптомным и симптоматическим заболеванием.
  • Коэффициенты переноса увеличивались с увеличением времени между началом инфекции у матери и родами.

Выводы

Ученые не обнаружили IgM антитела ни в одном образце сыворотки пуповинной крови даже в случае критической материнской болезни или преждевременных родов. Это подтверждает то, что хотя плацентарная и неонатальная передача коронавируса SARS-CoV-2 может произойти, такое событие – редкость.

Большую озабоченность вызывает возможность постнатального инфицирования новорожденных от заразных матерей или других членов семьи. Эффективный перенос антител IgG к SARS-CoV-2 (коэффициенты передачи ≥1,0) был обнаружен ​​у 40 из 72 детей. Более высокие концентрации материнских антител и более высокий коэффициент передачи были связаны с увеличением времени между началом материнской инфекции и родами.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, защищают ли новорожденных антитела к SARS-CoV-2, и если да, то в какой концентрации, а также сходна ли трансплацентарная кинетика вызванных вакциной антител с естественно приобретенными антителами.

4. Влияние коронавирусной инфекции на беременность и роды: систематические обзоры и мета-анализы

4.1. Канада, 19 апреля 2021

Ученые из Университета Монреаля (Канада) опубликовали результат мета-анализа 42 исследований с участием 438 548 беременных. Ученые стремились оценить связь между COVID-19 во время беременности и неблагоприятными исходами для матери и плода.

Результат мета-анализа

По сравнению со здоровыми беременными, у беременных с COVID-19:

  • на 82% чаще происходят преждевременные роды;
  • в 2.1 раза чаще ребенок погибает внутриутробно (мертворождение);
  • на 33% чаще развивается преэклампсия — повышенное артериальное давление и протеинурия. Преэклампсия может привести к преждевременным родам, задержке развития плода, отслойке плаценты, кровотечениям, тромбоэмболии, инсультам.

По сравнению с беременными с легкой формой COVID-19, у беременных с тяжелой формой коронавирусной инфекции:

  • в 4.2 раза чаще развивалась преэклампсия;
  • в 4.3 раза чаще происходили преждевременные роды;
  • в 1.9 раза чаще у новорожденных была низкая масса тела — менее 2500 граммов;
  • в 2 раза чаще развивался гестационный диабет.

4.2. Международная группа ученых, 1 сентября 2020

Более ранний мета-анализ опубликован международной группой ученых из США, Великобритании, Швейцарии, Испании, Китая. Были проанализированы 73 исследования с участием 67 271 беременных и недавно родивших женщин с подтвержденным COVID-19. Цель ученых была определить клинические проявления, факторы риска, материнские и перинатальные исходы у беременных и недавно родивших женщин с подозрением на коронавирус или с подтвержденным COVID-19.

Результат мета-анализа

Наиболее частыми клиническими проявлениями коронавирусной инфекции во время беременности были:

  • лихорадка — в 40% случаев;
  • кашель — в 41% случаев.

Беременных с COVID-19, по сравнению с небеременными женщинами репродуктивного возраста, у которых также был подтвержден диагноз COVID-19:

  • в 2.1 раза чаще госпитализировали в отделение интенсивной терапии;
  • в 2.6 раза чаще им проводили искусственную вентиляцию легких;
  • в 2 раза чаще им требовалась экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО).

Сопутствующие факторы увеличивали риск развития тяжелой формы COVID-19 у беременных:

  • ожирение – в 2.4 раза;
  • хроническая гипертензия — в 2 раза;
  • ранее существовавший диабет — в 2.1 раза;
  • преэклампсия — в 4.2 раза;
  • любые ранее существовавшие материнские сопутствующие заболевания — в 1.8 раза;
  • большой возраст — в 1.8 раза.

По сравнению со здоровыми беременными, у беременных с COVID-19:

  • в 2.8 раза выше материнская смертность;
  • в 4.9 раза чаще новорожденные нуждались в интенсивной терапии.

4.3. Китай, 2 апреля 2020

Один из первых систематических обзоров о влиянии коронавирусной болезни 2019 на течение беременности был опубликован китайскими врачами. Специалисты обобщили результаты 18 исследований с участием 114 беременных женщин, инфицированных коронавирусом SARS-CoV-2. Ученые стремились найти зависимость между COVID-19 и осложнениями у матери, плода и новорожденного.

Результат системного обзора

Кесарево сечение по разным показаниям перенесли 91.0 % рожениц с COVID-19. Преждевременные роды были в 21.3% случаев. Низкая масса тела была у 5.3% новорожденных. Дистресс плода был в 10.7% случаев. Асфиксия наблюдалась у 1.2% новорожденных. Мертворождение и неонатальная смерть — в 2.4% случаев.

Ученые отмечают, что все результаты были получены на основе данных, когда беременные женщины были инфицированы коронавирусом в третьем триместре.

5. Выводы

Исследования показывают, что у беременных женщин повышен риск тяжелой коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19). По сообщению Центра по профилактике и контролю заболеваний, они чаще, чем небеременные нуждаются:

  • в интенсивной терапии — 10,5 против 3,9 на 1000 случаев;
  • в искусственной вентиляции легких — 2,9 против 1,1 на 1000 случаев;
  • в экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) — 0,7 против 0,3 на 1000 случаев;
  • умирают — 1,5 против 1,2 на 1000 случаев.

Чтобы снизить риск тяжелых заболеваний и смерти от COVID-19, беременные женщины и члены их семей должны понимать важность соблюдения мер профилактики и незамедлительно обращаться за медицинской помощью, при появлении симптомов инфекции SARS-CoV-2.

Чтобы минимизировать риск заражения SARS-CoV-2, беременным женщинам следует ограничить ненужное взаимодействие с лицами, которые могли заразиться SARS-CoV-2, включая членов семьи. Выходя на улицу или общаясь с другими, беременные женщины должны носить маску, соблюдать безопасную дистанцию, избегать людей, которые не носят маску, и часто дезинфицировать руки. Кроме того, беременным женщинам следует принимать общие меры для поддержания здоровья и проходить плановую вакцинацию.

6. Первоисточники