Новорожденные и младенцы редко заболевают коронавирусом SARS-CoV-2. Однако при заражении у них может развиться тяжелая форма COVID-19 с мультисистемным воспалительным синдромом, высокой вирусной нагрузкой и заразностью. Первые исследования SARS-CoV-2 среди беременных были направлены на изучение возможности вертикальной и плацентарной передачи коронавируса. Позже стало известно, что вертикальное и плацентарное заражение встречаются редко.

Защиту новорожденных от патогенов обеспечивают материнские антитела IgG, перенесенные через плаценту. Ученые обнаружили, что антитела к SARS-CoV-2 переносятся через плаценту хуже, чем антитела к другим заболеваниям. Относительное отсутствие гуморального иммунитета, передаваемого от матери, создает риск заражения SARS-CoV-2 для новорожденных и младенцев.

Хотя в регионах с наиболее высокой заболеваемостью до 16% беременных имеют положительный результат теста на SARS-CoV-2, беременные и новорожденные исключены из вакцинных и терапевтических испытаний из-за повышенных стандартов безопасности. Предыдущие исследования показали, что как новорожденные, так и беременные особенно восприимчивы к респираторным инфекциям, включая грипп и респираторно-синцитиальный вирус. Последние данные показывают, что при заражении SARS-CoV-2 у большой доли новорожденных и младенцев развиваются тяжелые или критические заболевания. Учитывая незрелый характер иммунной системы новорожденных, а также то, что разработка вакцин для беременных и детей требует большего времени, младенцы очень уязвимы во время пандемии коронавируса SARS-CoV-2.

Плацентарный перенос антител

Антитела IgG переносятся через плаценту неонатальным Fc-рецептором (FcRn). Для взаимодействия с рецептором FcRn антитело должно пройти гликозилирование – соединиться с углеводом (гликаном).

Перенос плацентарных антител IgG начинается в первом триместре, но экспоненциально увеличивается во время беременности, причем большая часть переноса происходит в третьем триместре. Недавние исследования указывают на избирательный перенос IgG через плаценту в зависимости от подкласса антител и Fc-гликанового профиля.

Через плаценту предпочтительно переносятся антитела IgG1, за которыми следуют IgG3, IgG2 и IgG4. Среди антител IgG1 предпочтительно переносятся галактозилированные антитела (соединившиеся с галактозой). Возможно, так происходит из-за более сильного связывания как с рецептором плаценты FcRn, так и с рецептором иммунных клеток FCGR3. Это позволяет наиболее эффективно переносить специфические субпопуляции антител к новорожденным в условиях воздействия патогена.

Коронавирус SARS-CoV-2 во время беременности может нарушить перенос антител через плаценту, изменяя гликозилирование

Недавние исследования показали, что SARS-CoV-2 вызывает изменение профилей Fc-гликанов. Это повышает вероятность того, что инфекция SARS-CoV-2 во время беременности влияет на качество передаваемого иммунитета.

Согласно предыдущим исследованиям, ВИЧ и малярийная инфекция у беременных приводят к снижению плацентарного переноса неспецифических антител. Нарушение переноса антител было приписано связанным с инфекцией изменениям в гликозилировании антител и повышенном содержании антител в крови (гипергаммаглобулинемии) у инфицированной матери, что привело к конкуренции за связывание с рецептором плаценты FcRn.

Для большинства патогенов титры IgG в пуповине выше, чем в материнской крови. При острых вирусных инфекциях Денге (DENV) и Зика (ZIKV) у беременных были отмечены коэффициенты переноса антител ~1,0 в отличие от коэффициентов 1,5 и более, обычно наблюдаемых для вакцинируемых патогенов, таких как грипп и коклюш. Эти более низкие коэффициенты переноса предполагают, что особенности гликозилирования антител в условиях острой инфекции могут приводить к менее эффективному плацентарному переносу.

Ученые исследовали ответ гуморального иммунитета против гриппа, коклюша и SARS-CoV-2 у 22 беременных с положительным тестом на SARS-CoV-2 в третьем триместре беременности (COVID+) и 34 беременных с отрицательным тестом (COVID-). Антитела, нацеленные на гриппозный гемагглютинин (HA) и коклюшный пертактин (PTN), были эффективно перенесены в обеих группах беременных. Однако перенос специфичных к SARS-CoV-2 антител IgG происходил значительно хуже. Вместо ожидаемого активного переноса в пуповину, приводящего к более высоким титрам антител пуповины по сравнению с материнскими титрами, в пуповине присутствовали сниженные титры RBD- и S-специфических антител, а титры N-специфических антител в пуповине были стабильными или слегка сниженными.

Нарушение плацентарного переноса антител к коронавирусу SARS-CoV-2 наблюдалось только у беременных, инфицированных в третьем триместре. Причем время от заражения не оказывало существенного влияния на скорость переноса. Во втором триместре плацентарный перенос антител к SARS-CoV-2 оставался эффективным.

Повышенный уровень IgG и более близкое расположение рецепторов FcRn и FCGR3A компенсируют плохой плацентарный перенос антител к SARS-CoV-2

Несмотря на то, что у беременных не было клинической гипергаммаглобулинемии, у COVID+ матерей даже через несколько недель после заражения наблюдался повышенный уровень IgG. Общий титр IgG был значительно выше у COVID+ матерей, но не у их пуповинной крови. Вместо этого общие коэффициенты переноса IgG были ниже у COVID+ матерей. Чем ниже был уровень IgG у COVID- беременных, тем эффективнее происходил плацентарный перенос HA-специфических антител. У COVID+ беременных повышение уровня IgG не влияло на перенос HA-IgG. Это позволяет предположить наличие компенсаторного механизма во время инфекции SARS-CoV-2, который предотвращает конкуренцию за связывание антител с рецептором плаценты FcRn, наблюдаемую при гипергаммаглобулинемии при других инфекциях. В отличие от переноса HA-специфических антител у COVID- беременных, перенос специфических антител к SARS-CoV-2 улучшался с повышением уровня IgG. Вероятно, это происходило из-за сопутствующего увеличения антител к SARS-CoV-2 наряду с общим повышением уровня IgG.

В плаценте COVID+ беременных наблюдалось небольшое увеличение экспрессии рецептора FCGR3A. Разницы в экспрессии рецептора FcRn не было. У COVID+ беременных эти два рецептора были расположены значительно ближе друг к другу. Возможно, это – компенсаторный иммунный механизм, специфичный для третьего триместра беременности. Вероятно, этот механизм может компенсировать нарушение гликозилирования при инфекции SARS-CoV-2 и стимулировать отбор специфических антител, которые усиливают активацию естественных киллеров, уничтожающих зараженные клетки, для обеспечения наилучшего иммунитета новорожденному.

Выводы

Несмотря на повышенную восприимчивость к инфекциям беременных и новорожденных, они одними из последних получают вакцины из-за высоких требований к безопасности. Понимание пробелов в иммунном ответе у беременных и новорожденных может дать ключевые идеи для отбора и разработки терапевтических средств и вакцин, способных эффективно защищать именно эту уязвимую популяцию.

Нарушение плацентарного переноса ассоциированных с инфекцией антител наблюдалось только в третьем триместре. Понимание того, как перенос антител изменяется в зависимости от триместра, поможет определить наиболее желательные для вакцинации окна, чтобы оптимизировать защиту как матери, так и ребенка.

Определение правил отбора и плацентарного переноса антител в условиях инфекции, может дать важную информацию для разработки вакцин следующего поколения, обеспечивающих беременным и новорожденным устойчивый иммунитет к SARS-CoV-2.

Источник

Compromised SARS-CoV-2-specific placental antibody transfer