В середине марта 2020 года 35-летняя женщина на 22-й неделе беременности обратилась в клинику с симптомами COVID-19. Ее муж контактировал с человеком с лабораторно подтвержденным COVID-19, у мужа были симптомы коронавируса. За 10 дней до госпитализации у женщины появились лихорадка и кашель. Симптомы резко ухудшились за 4 дня до госпитализации. Усилились лихорадка, недомогание, сухой кашель, появились диффузная миалгия, анорексия, тошнота и диарея.
Утром в день обращения пациентка проснулась от вагинального кровотечения и болей в животе. У нее не было лихорадки. Частота дыхания была 22 вдоха в минуту, сатурация кислорода – 99% в комнатном воздухе. Однако пульс пациентки – 110 ударов в минуту, а кровяное давление повышено до 150/100 мм рт. ст.
Медицинский осмотр показал наличие темной крови в своде влагалища без расширения шейки матки. А мазок из носоглотки обнаружил РНК SARS-CoV-2.
В анамнезе женщины был псориаз без текущих симптомов. У пациентки была предыдущая беременность, осложненная гестационной гипертензией. Гипертензия прошла с родами.
Гипертензия – один из признаков преэклампсии, осложнения второй половины беременности. Во время преэклампсии увеличивается проницаемость стенок сосудов, повышается артериальное давление, происходит потеря белка с мочой – протеинурия, возникают отеки и полиорганная недостаточность.
У пациентки во время текущей беременности кровяное давление было нормальным, преэклампсии не ожидалось.
Пациентка поступила в родильное отделение. Рентген грудной клетки показал помутнение в левом легком. Трансабдоминальное УЗИ выявило активный плод весом около 485 граммов, нормальный объем околоплодных вод, а также ретроплацентарный сгусток в фундальной части плаценты. Этот сгусток указывал на возможную отслойку плаценты. Лабораторные исследования выявили повышенные печеночные трансаминазы, глубокую тромбоцитопению, а также повышенный уровень белка в моче – показатель преэклампсии. Также у пациентки были обнаружены признаки обширного внутрисосудистого свертывания: пролонгированное частичное тромбопластиновое время и снижение фибриногена. Мазок крови обнаружил атипичные лимфоциты, указывающие на вирусную инфекцию, и тяжелую тромбоцитопению.
Пациентку реанимировали с использованием 4 единиц криопреципитата, 4 пулов упакованных тромбоцитов, 2 граммов транексамовой кислоты (ТХА), 5 граммов концентрата фибриногена и 2 единиц свежезамороженной плазмы. Это уменьшило коагулопатию. Но тромбоцитопения и повышенное артериальное давление сохранились.
Сочетание гипертонии, протеинурии, повышенных трансаминаз и низкого количества тромбоцитов подтвердило диагноз тяжелой преэклампсии, лечением которой является родоразрешение.
Пациентка решила прервать беременность, чтобы снизить риск материнских заболеваний и смерти. Прерывание беременности выполнялось под общим эндотрахеальным наркозом методом дилатации и эвакуации (D&E). Во время операции был обнаружен показанный ранее УЗИ ретроплацентарный сгусток.
На 1-й день после операции у пациентки развилась лимфопения. Вскоре маркеры коагуляции улучшились, и на 3-й день после операции пациентку выписали на самоизоляцию. Мониторинг артериального давления продолжался на дому. На 4-й день после операции потребовалось посещение отделения неотложной помощи для определения дозы антигипертензивных препаратов. Пациентка согласилась на патологическое обследование и на передачу тканей для исследований.
Гипертония и коагулопатия у беременных при COVID-19
Гипертензивные расстройства осложняют 2–8% беременностей и редко возникают во втором триместре. У женщин с COVID-19 иногда также наблюдаются гипертензивные расстройства. В то же время у небеременных пациентов с COVID-19 изменен уровень ферментов печени и нарушено свертывание крови – наблюдается коагулопатия. Те же отклонения присутствуют и при тяжелой преэклампсии – одном из гипертензивных расстройств при беременности. При преэклампсии повышены уровни ферментов печени, снижено количество тромбоцитов, наблюдается протеинурия и повышенное кровяное давление.
Микробиологическое исследование
Количественная ПЦР (qRT-PCR) показала, что плацента (3 × 10 7 копий вируса / мг) и пуповина (2 × 10 3 копий вируса / мг) заражены SARS–CoV-2. Ткани сердца и легких плода соответствовали стандартам РНК человека и заражены не были. После операции мать также проверили на SARS–CoV-2. Мазки из полости рта и носа были отрицательными, однако слюна и моча все еще были положительными. Вирус из плаценты генетически не отличался от SARS-CoV-2, обнаруженного ранее в США, Европе и Австралии. Геном SARS-CoV-2 из плаценты не содержал каких-либо уникальных аминокислотных замен по сравнению с другими секвенированными SARS-CoV-2.
Серологическое тестирование
Уровни антител IgG и IgM к SARS-CoV-2 у пациентки были одними из самых высоких среди 56 пациентов с COVID-19, госпитализированных в Йельскую больницу Нью-Хейвена. Титры антител были 1 : 1600 для IgM и 1 : 25 600 для IgG.
Патология
При макроскопическом осмотре в плаценте был обнаружен сгусток крови, связанный с очаговым инфарктом плаценты. Эта находка подтверждала клинический диагноз отслойки плаценты. Гистологическое исследование плаценты обнаружило наличие отложений фибрина (фибрин – белок, конечный результат свертывания крови) и воспалительного инфильтрата, состоящего из макрофагов и Т-лимфоцитов. Это указывает на воспаление межворсинчатых пространств плаценты – интервиллузит. В межворсинчатом промежутке темного пигмента не отмечено. У материнских сосудов не наблюдалось воспалительно-клеточной инфильтрации сосудистой стенки. Органы плода внешне и микроскопически ничем не примечательны. SARS–CoV-2 локализован преимущественно в синцитиотрофобластных клетках плаценты – слое клеток, обеспечивающих всасывание питательных веществ из материнской крови и вырабатывающих ферменты для внедрения ворсин хориона в матку.
Электронная микроскопия
Электронно-микроскопический анализ плаценты показал хорошо сохранившуюся ультраструктуру плаценты. Анализ плацентарной области, прилегающей к пуповине, выявил вирусные частицы SARS–CoV-2 в цитозоле плацентарных клеток.
Отложения фибрина и инфильтрация макрофагов в плаценте при COVID-19
У пациентки ранее была гестационная гипертензия. Это увеличивало риск преэклампсии во время текущей беременности. Преэклампсия, отслойка плаценты и диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (ДВС) обычно наблюдаются вместе в акушерской практике. Инфицирование плаценты вирусом SARS–CoV-2 показывает, что COVID-19 мог вызвать воспаление плаценты, которое привело к ранней преэклампсии и ухудшению состояния матери.
Интервиллузит характеризуется отложениями фибрина и инфильтрацией мононуклеарных клеток в межворсинчатых пространствах. Он связан с высокой частотой выкидышей, задержкой роста плода и тяжелой ранней преэклампсией. Как правило, интервиллузит имеет аутоиммунное или идиопатическое происхождение. Но он также может быть связан с инфекциями: цитомегаловирусом и малярией. У беременных с ОРВИ тоже наблюдается отложение фибрина в плаценте.
Также был описан случай выкидыша во втором триместре беременности на фоне SARS–CoV-2. У беременной из описанного случая не было преэклампсии, но было межворсинчатое отложение фибрина. Неизвестно, спровоцировал ли COVID-19 интервиллузит, но массивная инфильтрация макрофагов наряду с отложением фибрина наблюдалась также в легочной ткани пациентов с тяжелой формой COVID-19. Это повышает вероятность иммунопатологии, приводящей к привлечению в ткани и активации макрофагов и вызывающей повреждение тканей.
Коагулопатия при коронавирусе
Коагулопатия наблюдается у пациентов с COVID-19. Она связана с плохим прогнозом. Но тромбоцитопения и фибриногенопения у пациентки из настоящего исследования были связаны не только с COVID-19. Как SARS–CoV-2, так и гипертензивные расстройства снижают активность ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2). Это приводит к увеличению тканевых уровней ангиотензина 2. Повышенный уровень ангиотензина 2 способствует развитию гипертонических осложнений, в том числе и преэклампсии у беременных с COVID-19. Возможно, SARS–CoV-2 выявляет предрасположенность к гипертензивным расстройствам, и COVID-19 приводит к патологии плаценты и тяжелому состоянию пациента.
Заражение плаценты коронавирусом
Микробиологическое исследование плаценты показало, что в геноме SARS–CoV-2, секвенированном из плаценты, нет никаких аминокислотных различий по сравнению с другими секвенированными SARS–CoV-2 со всего мира. Значит, инвазия через плаценту не является уникальной особенностью коронавируса. Так как у пациентки были высокие титры антител к SARS-CoV-2, то возможный механизм заражения плаценты – зависимая от антител транспортировка веществ через цитоплазму от одного полюса клетки до другого (трансцитоз). Тот же механизм у передачи плоду цитомегаловируса, вируса Зика и ВИЧ.
SARS–CoV-2 локализуется в плацентарных синцитиотрофобластных клетках. Это внешний слой многоядерных клеток, которые покрывают ворсинки хориона и контактируют с материнской кровью во внутриворсинчатом пространстве. Синцитиотрофобласты образуют клеточный слой между кровообращением матери и плода. Они участвуют в переносе защитных антител через плаценту. Некоторые вирусы инфицируют синцитиотрофобласты, и вирусная инфекция может передаться клеткам плода.
Острая плацентарная инфекция SARS–CoV-2 у пациентки из настоящего исследования могла усилить тяжелую раннюю преэклампсию. Выявление связи гипертензивных расстройств с COVID-19 и диагностика имеют решающее значение для оказания помощи пациентам и консультирования беременных во время пандемии коронавируса.
