У беременных с инфекцией COVID-19 повышен риск поступления в отделение интенсивной терапии, искусственной вентиляции легких и смерти. COVID-19 увеличивает вероятность таких осложнений беременности как преждевременные роды, гипертонические и тромбоэмболические заболевания. Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) включили беременность в перечень факторов риска тяжелого COVID-19. Повышенный риск подтверждают Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG), Общество медицины матери и плода (SMFM) и другие организации женского здоровья.

С начала пандемии COVID-19 до мая 2021 года только в США коронавирусом заразились более 80000 беременных женщин. Вероятно, число инфицированных COVID-19 беременных в этом году достигнет миллионов.

Коронавирус нарушает передачу защитных антител через плаценту

Иммунная система матери играет решающую роль во время беременности, поскольку защита новорожденного от патогенов зависит от переноса материнских антител класса G (IgG) через плаценту. Для передачи через плаценту антитело должно пройти гликозилирование – соединиться с углеводом (гликаном). COVID-19 меняет профиль гликозилирования и снижает плацентарный перенос антител, специфичных к SARS-CoV-2.

Новорожденные и младенцы чаще страдают тяжелым или критическим COVID-19, чем дети старшего возраста. Поэтому правильная передача нейтрализующих антител имеет решающее значение во время беременности.

Беременные не были включены ни в одно испытание вакцин от коронавируса. Однако из-за повышенного риска тяжелого COVID-19 и осложнений беременности CDC, Министерство здравоохранения Израиля и другие организации здравоохранения рекомендовали предлагать беременным вакцину от COVID-19. В Израиле кампания вакцинации беременных женщин началась в декабре 2020 года.

Исследование трансплацентарной передачи антител к SARS-CoV-2 после вакцинации и при естественной инфекции

Израильские ученые оценили, насколько эффективно материнский организм производит антитела к коронавирусу и передает их через плаценту после вакцинации мРНК-вакциной BNT162b2 (Pfizer – BioNTech), а также при естественной инфекции SARS-CoV-2 во время беременности. Ученые проанализировали созданные вакциной концентрации антител IgG и IgM в образцах материнской и пуповинной крови, взятых при 105 родах в 8 израильских медицинских центрах.

В исследовании участвовали 1094 беременные женщины из всех этнических социальных групп в Израиле (~ 75% евреев, ~ 20% арабов, ~ 5% других). Клинические параметры не различались между группами, за исключением возраста матери, который был значительно ниже в группе SARS-CoV-2 по сравнению с двумя другими группами.

Образцы материнской и пуповинной крови были разделены на 3 группы:

  • 105 вакцинированных;
  • 94 невакцинированных с прошлыми положительными результатами ПЦР на SARS-CoV-2;
  • 895 невакцинированных без подтвержденной инфекции SARS-CoV-2.

После отбора участников на основании клинических параметров результаты серологического исследования материнской и пуповинной крови были получены для 213 пар мать-новорожденный:

  • 86 вакцинированных (3 из которых были ПЦР-положительными во время беременности);
  • 65 невакцинированных с прошлыми положительными результатами ПЦР;
  • 62 неинфицированных невакцинированных – контрольная группа.

Рисунок 1. Схема отбора пациентов

Антитела матери и плода в ответ на инфекцию SARS-CoV-2

В ответ на коронавирус SARS-CoV-2 организм вырабатывает антитела против:

  • S – белка-шипа;
  • RBD – рецептор-связывающего домена – структуры на конце белка-шипа, с помощью которой вирус связывается с рецептором ACE2 и проникает в клетку;
  • S1 – субъединицы белка-шипа, содержащей RBD;
  • S2 – субъединицы белка-шипа, которая отвечает за слияние мембран клетки и вируса;
  • N – вирусной РНК.

Ответ антител IgG в материнской (рис. 2A) и пуповинной (рис. 2B) крови на антигены S1, S2, RBD и N SARS-CoV-2 был получен во время родов 65 пациенток, которые были ПЦР-положительными во время беременности. Чтобы выявить изменения гуморального ответа или биологии инфекции во время беременности, данные были проанализированы по гестационному возрасту (GA) ПЦР-диагностики.

На основании серологических анализов при родах (рис. 2) скорость передачи IgG к антигенам S1, S2, RBD и N была значительно выше у участников, которые были положительны по ПЦР на SARS-CoV-2 до 30 недели гестации по сравнению с участниками, которые были ПЦР-положительными после 30 недели гестации.

Коэффициент передачи антител от матери к плоду (TR) – отношение уровня антител плода к уровню антител матери. Коэффициенты передачи антител IgG от матери к плоду были постоянно ниже 1 для инфекции, возникшей на гестационном сроке более 30 недель, но были значительно повышены для инфекции на гестационном сроке до 30 недели (рис. 2C).

Недавние исследования показали, что среди пациентов, инфицированных в третьем триместре, передача антител к SARS-CoV-2 к плоду значительно нарушена. Результаты настоящего исследования подтвердили низкий коэффициент передачи антител при инфекции на поздних сроках беременности. Иная ситуация – при инфекции на ранних сроках беременности (15–30 недели): в ответ на инфекцию во время второго триместра в материнской и пуповинной крови вырабатываются антитела к коронавирусу. Коэффициенты передачи антител были высокими во время родов у участников, за несколько месяцев до родов перенесших инфекцию SARS-CoV-2. Низкий коэффициент передачи на поздних сроках беременности может отражать задержку в переносе антител через плаценту.

Рисунок 2. При родах после выздоровления от инфекции SARS-CoV-2 обнаружен устойчивый ответ антител матери и плода

Материнская инфекция: антитела IgM к коронавирусу у новорожденного показывают, что SARS-CoV-2 воздействовал на плод

Ученые проанализировали уровни антител IgG и IgM к S1, S2, RBD и N в сыворотке крови матери и новорожденного. Антитела к N вырабатываются при SARS-CoV-2, но не после вакцинации BNT162b2. Антитела к RBD вырабатываются как при SARS-CoV-2, так после вакцинации BNT162b2. Анализ выработки антител к N выявил дополнительных потенциально инфицированных участников вакцинированной и контрольной групп.

В контрольной группе 9 участников (14%) имели антитела IgG к N, что вместе с антителами IgG к другим антигенам COVID-19 (S1, S2 и RBD) соответствует ранее сформированному иммунитету из-за перенесенной инфекции. Точно так же 7 вакцинированных участников (8%) имели антитела к N, трое из вакцинированных участников были ПЦР-положительными во время беременности.

Примечательно, что в группе ПЦР-положительных результатов у 4 новорожденных был обнаружен устойчивый IgM-ответ на все антигены SARS-CoV-2, а у еще одного новорожденного был выявлен частичный ответ, соответствующий нарушению плацентарного барьера, воздействию вирусных антигенов на плод или вертикальной передаче вируса. Клинический анализ этих случаев показал, что у матерей была диагностирована легкая инфекция SARS-CoV-2, которая спонтанно исчезла за несколько недель до родов. Три ребенка родились в срок, один родился на 35 неделе после преждевременного разрыва плодных оболочек. Во всех случаях и мать, и новорожденный после родов не проявляли никаких признаков болезни.

Ни у одного плода от 86 вакцинированных участников не обнаружено IgM-ответа на какой-либо из антигенов вакцинного происхождения.

Антитела матери и плода после вакцинации

Ученые сравнили реакцию матери на инфекцию SARS-CoV-2 с ответом на введение двух доз вакцины BNT162b2, когда первая доза вакцины вводится в 1 день, а вторая доза – на 21 день.

В течение первых 45 дней после заражения было обнаружено постепенное повышение уровня антител IgG к S1, S2, RBD и N (рис. 3A).

В тот же период вакцинированные участники, получившие первую дозу вакцины, показали быстрый ответ IgG на S1, S2 и RBD, но не на N, что привело к высоким значениям титра антител к 15 дню после первой дозы вакцины (рис. 3B). Дальнейшее повышение уровня IgG наблюдалось после второй дозы (рис. 3В).

Уровень антител плода IgG к S1, S2 и RBD зависел от материнского уровня IgG после вакцинации. Заметный ответ антител обнаруживался уже к 15 дню после вакцинации. Как и ожидалось, дальнейшее увеличение уровня IgG наблюдалось после второй дозы вакцины (рис. 3C).

Во время родов материнские IgG к S1 и RBD были значительно выше у вакцинированных женщин, тогда как IgG к S2 и N были значительно выше у ПЦР-положительных женщин. IgG плода к S2 и N были значительно ниже в образцах пуповинной крови вакцинированных женщин, тогда как IgG плода для S1 и RBD не отличались от таковых у ПЦР-положительных женщин.

Значительное увеличение IgG матери и плода и материнского IgM к S1, S2 и RBD, но не N, наблюдалось уже после первой дозы вакцины и сохранялось в более поздние моменты времени. IgM-ответ плода на антигены вакцины (S1, S2, RBD) был незначительным. Это согласуется с отсутствием прямого воздействия на плод антигенов вакцинного происхождения (рис. 3D).

Рисунок 3. Иммунный ответ на инфекцию SARS-CoV-2 и на вакцину в зависимости от времени, прошедшего от инфекции / вакцинации

Связь ответа антител IgG матери и плода на инфекцию SARS-CoV-2 и вакцинацию

Ответ антител в пуповинной крови положительно коррелировал с материнским ответом антител IgG против всех проанализированных антигенов (рис. 4A IgG-S1; рис. 4B IgG-S2; рис. 4C IgG-RBD; рис. 4D IgG-N). Антитела переносились через плаценту как после заражения SARS-CoV-2, так и после вакцинации.

Рисунок 4. Корреляция между IgG к S1, S2, RBD и N матери и плода

Коэффициент передачи антител IgG к S1, S2, RBD и N к плоду

Коэффициент передачи IgG был получен для ПЦР-положительной группы, а также для серологически положительных (ранее перенесших SARS-CoV-2) и отрицательных вакцинированных групп (N+ и N-; рис. 5).

Значительные различия были обнаружены для S1 (рис. 5A), S2 ( рис. 5B) и RBD (рис. 5C), но не для N (рис. 5D) между ПЦР-положительной и вакцинированной N- группами. Коэффициенты переноса для всех антител не различались между вакцинированными N+ и всеми остальными группами.

Вакцина мРНК Pfizer – BioNTech против COVID-19 вызывает быстрое повышение титров IgG и эффективный перенос антител через плаценту, превышая коэффициент переноса, наблюдаемый у беременных женщин с инфекцией SARS-CoV-2 в третьем триместре беременности.

Рисунок 5. Коэффициент передачи антител от матери к плоду для ПЦР-положительной выздоровевшей группы и для серологически положительных и отрицательных вакцинированных групп

Вывод

Инфекция SARS-CoV-2 в середине беременности создает устойчивый ответ антител матери и плода, проявляющийся во время родов.

Материнские антитела IgG, выработанные в ответ на вакцинацию у неинфицированных пациентов легко передается через плаценту к плоду. Это приводит к значительному и потенциально защитному титру антител к SARS-CoV-2 в кровотоке новорожденных уже через 2 недели после введения первой дозы вакцины. Данные настоящего исследования доказывают, что мРНК-вакцина против COVID-19 формирует устойчивый уровень антител матери и плода во время беременности.

Помимо того, что защитные антитела передаются через плаценту, другие исследования показали, что ответ на вакцину включает перенос как S-антител IgG, так и антител IgA в материнское грудное молоко. Это создает еще одну линию защиты для младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому вакцинация беременных может обеспечить адекватную защиту матери и новорожденного на очень уязвимых этапах жизни.

Источник

Efficient maternal to neonatal transfer of antibodies against SARS-CoV-2 and BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine