Кубинские ученые исследовали эффективность лечения COVID-19 интерфероном альфа 2b. В исследовании с 11 марта по 17 июня 2020 года участвовали 2295 пациентов с подтвержденным ПЦР коронавирусом SARS-CoV-2.

Пациенты получали комбинацию пероральных противовирусных препаратов: лопинавир / ритонавир (LPV / RTV) и хлорохин (CQ), а также препарат интерферона альфа 2b (IFN-α2b) подкожно или внутримышечно. Интерферон применялся только с согласия пациентов и при отсутствии противопоказаний, перечисленных в инструкции к препарату. Среди противопоказаний к применению кубинского препарата IFN-α2b:

  • серьезный или критический COVID-19;
  • высокое кровяное давление;
  • ишемическая болезнь сердца;
  • сахарный диабет;
  • возраст меньше 3-х лет;
  • хроническая почечная недостаточность;
  • хроническая обструктивная болезнь легких;
  • злокачественные опухоли;
  • болезнь Альцгеймера;
  • хроническая астма;
  • эпилепсия;
  • гипотиреоз;
  • параноидная шизофрения;
  • гемолитическая анемия;
  • глаукома;
  • тромбоцитопения;
  • миастения;
  • легочная фаза заболевания.

Если COVID-19 прогрессировал до тяжелого или критического, с требованием отделения интенсивной терапии, лечение IFN-α2b было немедленно прекращено, и применялись противовоспалительные препараты.

Из 2295 пациентов лечение интерфероном альфа 2b было назначено 2165 (94,3%) пациентам. 130 пациентов (5,7%) получали лечение без интерферона: 124 из-за противопоказаний, 6 отказались.

Все пациенты, лечившиеся IFN, также получали LPV / RTV. 11 из них (0,5%) начали лечение LPV / RTV через несколько дней после начала лечения IFN. Тройная терапия IFN-α2b, LPV / RTV и CQ была у 2105 (91,7%) пациентов.

Пациенты с симптомами начали лечение в среднем в течение 2 дней (диапазон: 0–24 дня) от появления симптомов, в том числе 44 (4,1%), которые сделали это через 10 дней. Все бессимптомные пациенты получали лечение в тот же день после подтвержденной инфекции SARS-CoV-2 с помощью ПЦР.

Что такое интерферон I типа и почему он применяется для лечения COVID-19

Наиболее часто использующиеся в медицине интерфероны I типа (IFN-I) – IFN-альфа (IFN-α) и IFN-бета (IFN-β). Интерфероны – белки иммунной системы, вырабатывающиеся во время защитного ответа на различные патогены, в том числе вирусы.

Ответ IFN-I – первая линия защиты от вирусов. Он связывает врожденный и приобретенный иммунитет. Противовирусное действие интерферона I типа связано с его способностью регулировать активацию антигенпрезентирующих дендритных клеток. Эти клетки демонстрируют T-лимфоцитам захваченный антиген. Интерферон I типа способствует усилению цитотоксической активности естественных клеток-киллеров (NK), которые убивают инфицированные клетки. Более того, IFN-I способствует дифференцировке Т-лимфоцитов, обновлению Т-клеточной памяти, выработке антител и привлечению NK, T и B-лимфоцитов в очаг заражения, чем ограничивает распространение вируса.

Эндогенный IFN-I, продуцируемый всеми клетками организма, вызывает противовирусную активность на ранней стадии инфекции, активируя немедленный и интенсивный местный ответ. Следовательно, когда вирус проникает в клетку, он побуждает инфицированные клетки производить белки, которые нейтрализуют вирус. IFN-I также привлекает иммунные клетки к очагу заражения и побуждает неинфицированные соседние клетки создавать свою собственную противовирусную защиту.

Благодаря своим противовирусным свойствам IFN-α используется при лечении множества вирусных заболеваний, например, хронического гепатита C, хронического гепатита B и рецидивирующего респираторного папилломатоза. Благодаря своим иммуномодулирующим свойствам IFN-β используется для лечения пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом.

По сравнению с другими респираторными вирусами, коронавирусная инфекция вызывает более низкий антивирусный ответ. Приблизительно у 15–20% пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, наблюдается неэффективный иммунный ответ со сниженной выработкой интерферона на начальном этапе инфекции и поэтому с более высоким распространением вируса.

SARS-CoV-2 может снижать выработку IFN-I и подавлять его клеточные сигнальные пути. Французские ученые наблюдали, что у тяжелых и критических пациентов с COVID-19 нарушен ответ интерферона I типа: IFN-β отсутствует, а продукция и активность IFN-α низкие. Нарушение ответа интерферона I типа связано с устойчивой вирусной нагрузкой в ​​крови и обострением воспалительной реакции. Учитывая различные паттерны нарушения передачи сигналов интерферона I типа, лечение IFN-α может дать больший противовирусный эффект, чем IFN-β.

Лечение коронавируса интерфероном альфа направлено на восстановление эффективного иммунного ответа, а затем на разрешение инфекции, возникшей на первой стадии COVID-19. IFN-α нарушает репликацию вируса и снижает уровень циркулирующих маркеров воспаления IL-6 и C-реактивного белка.

Результаты исследования: доля выписанных из больницы пациентов

Клинические критерии выписки: состояние пациента стабильное, без лихорадки более 3 дней, нормальное дыхание и нормальная частота дыхания, ясное сознание без нарушения речи, нормальное питание.

Рентгенологические критерии выписки: значительное улучшение без признаков органной дисфункции на изображениях легких.

Лабораторные критерии: два последовательных отрицательных ПЦР-теста с интервалом не менее 24 часов.

Из 2295 пациентов на 17 июня оставались госпитализированными 187 пациентов, получавших IFN, и 1 пациент, не получавший IFN. Состояние здоровья этих пациентов было стабильным, лечение по протоколу продолжалось. В настоящее время эти люди считаются пациентами с неизвестным исходом. 2022 пациента (88,1%) вылечились от COVID-19 и были выписаны из больницы.

Среди людей с известными результатами у тех, кто лечился IFN, была самая высокая доля излечения болезни: 1958 (99,0%) против 64 (49,6%). Вероятность выздоровления пациентов, получавших препарат интерферона альфа 2b, была как минимум в 56,8 раз выше.

Результаты исследования: коэффициент летальности

Коэффициент летальности (CFR) – число подтвержденных смертей, разделенное на число подтвержденных случаев COVID-19.

На 17 июня общий кубинский CFR составлял 3,70%, тогда как у пациентов, получавших IFN альфа 2b, он составлял 0,92%. Клиническая, рентгенологическая и вирусологическая оценка показала, что больше пациентов с неблагоприятным исходом заболевания было среди тех, кто не получал IFN-α2b.

Коэффициент летальности у пациентов с тяжелым или критическим COVID-19

В качестве подходящей временной точки, соответствующей критерию обострения заболевания, использовалась госпитализация в отделение интенсивной терапии (ОИТ).

За время лечения в ОИТ поступили 180 пациентов (7,8%). Примечательно, что только 77 человек получали IFN (3,6% от числа пациентов группы лечения интерфероном альфа 2b). Лечение IFN было прекращено у тех пациентов, у которых болезнь прогрессировала до тяжелой или критической. Тем не менее, летальность при наличии ОРДС была ниже у лиц, ранее получавших IFN: 10 (47,6%) против 22 (84,6%).

Независимо от наличия симптомов время развития болезни до поступления в ОИТ было значительно меньше в группе, не получавшей IFN. В группе IFN у пациентов с симптомами было больше времени до потребности в ОИТ. Влияние лечения IFN на CFR показало, что предшествующее лечение IFN снижало вероятность потребности в ОИТ в 64 раза и увеличивало вероятность выживания после поступления в ОИТ в 2,6 раза.

Подробный анализ состояния здоровья пациентов на момент поступления в больницу показал, что 10 человек умерли сразу же, без возможности принимать лекарства и с более поздним подтверждением COVID-19. После анализа коррекции CFR, выполненного без этих пациентов, группа, получавшая интерферон, сохранила значительный результат по сравнению с группой без интерферона.

Анализ выживаемости

У пациентов, не получавших IFN, риск смерти был в 20 раз выше, чем у пациентов, получавших IFN. Различия во времени до смерти между пациентами, получавшими IFN, и пациентами, не получавшими IFN, также были значимыми, как от начала симптомов (16 дней, диапазон: 12-21 против 9 дней, диапазон: 5-14), так и от поступления в отделение интенсивной терапии (7 дней, диапазон: 5-11 против 2 дней, диапазон: 0-4).

Безопасность интерферона альфа 2b при лечении COVID-19

Побочные эффекты, связанные с IFN, включали лихорадку (4,0%), рвоту (3,0%) и недомогание (1,0%). Наиболее частым явлением была диарея (5,0%), вызванная LPV / RTV. Все нежелательные явления произошли с легкой степенью интенсивности, серьезных событий не было.

При использовании IFN-I при COVID-19 следует уделять внимание развитию заболевания. Клинические данные подтверждают, что терапевтический эффект интерферона проявляется только на ранних стадиях заболевания. На стадии синдрома высвобождения цитокинов прием интерферона следует незамедлительно прекратить, чтобы избежать чрезмерной иммуномодуляции, которая увеличивает концентрацию провоспалительных цитокинов в легких и усугубляет легочные поражения и повреждение тканей.

Клиническое использование IFN-α при COVID-19 имеет важные отличия от использования для лечения других вирусных заболеваний. При заболевании хроническим гепатитом C, хроническим гепатитом B и рецидивирующим респираторным папилломатозом пациенты обычно получают первое лечение через 6 месяцев. Часто требуется нескольких повторных курсов лечения из-за естественной вирусной устойчивости или рецидива. Инфекция SARS-CoV-2 приводит к острому респираторному заболеванию, которое требует немедленного однократного лечения интерфероном альфа с высокой скоростью безрецидивного выздоровления.

Хронические заболевания обычно не связаны с риском смерти. Следовательно, их лечат по безусловной пролонгированной (12–48 недель) схеме лечения, чтобы обеспечить долгосрочную противовирусную эффективность. COVID-19 связан с непосредственным риском смерти. Тем не менее, этот риск можно уменьшить с помощью короткого курса IFN-α (2–4 недели).

Из-за кумулятивных доз длительное лечение IFN-α часто приводит к клиническим и гематологическим побочным эффектам, которые ухудшают восприимчивость пациентов к интерферону. При COVID-19 использование IFN-α было связано с минимальным количеством и умеренной интенсивностью нежелательных явлений.

Использование интерферона альфа 2b для профилактики заражения коронавирусом SARS-CoV-2

IFN I типа участвует в иммунном ответе, возникающем на начальной стадии вирусной инфекции. Интерферон распространяется по всему телу в качестве системного защитного барьера от COVID-19 и может использоваться для профилактики заражения SARS-CoV-2.

Экзогенное введение IFN-I стимулирует выработку эндогенного IFN-I. Это гарантирует непрерывность клеточного сигнала, который приводит к защитному эффекту, даже когда IFN-I исчез из системного кровообращения. Наконец, происходит устойчивый терапевтический ответ, который предотвращает инфицирование или, по крайней мере, снижает симптомы и частоту вирусных инфекций. Такой эффект невозможен при монотерапии противовирусными препаратами, действие которых исчезает сразу после завершения лечения.

Люди с недостаточной выработкой эндогенного интерферона (например, те, кто старше 65 лет) – наиболее уязвимая группа населения. Для них может быть полезно профилактическое лечение интерфероном. Другая группа высокого риска – это медицинские работники из-за их контакта с пациентами с COVID-19.

Существует несколько отчетов о профилактической эффективности назальных капель IFN-α2b против коронавируса. В китайском исследовании сообщается об успешной профилактике COVID-19 с помощью IFN-α2b у медработников. Опубликованы данные о безопасности и эффективности интраназального введения IFN-α2b в качестве профилактики COVID-19 у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек, получающих гемодиализ. Клиническое исследование (код RPCEC00000308) назальных капель IFN-α2b для профилактики среди кубинских медработников продолжается.

Источник

Therapeutic Effectiveness of Interferon Alpha 2b Treatment for COVID-19 Patient Recovery