Содержание

  1. Рапамицин и ингибиторы mTOR
  2. Сенолитики
  3. Метформин
  4. Акарбоза
  5. Спермидин
  6. Усилители НАД+
  7. Литий
  8. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
  9. Ингибиторы обратной транскриптазы
  10. Омоложение крови
  11. Микробиом
  12. Глюкозамин
  13. Глицин
  14. 17α-эстрадиол

Увеличение продолжительности жизни и снижение рождаемости приводит к старению населения: во многих странах людей старше 65 лет стало больше, чем людей моложе 5 лет. При этом продолжительность здоровой жизни меньше продолжительности жизни в целом, так как старение – главный фактор риска рака, нейродегенеративных и сердечно-сосудистых заболеваний.

Исследования на животных показали, что замедление старения и увеличение продолжительности жизни возможны. Для человека стратегии предотвращения возрастных заболеваний включают физические упражнения, диету и здоровый образ жизни. Однако этих мер недостаточно для предотвращения старения, механизмы которого включают повреждение генетического материала, клеточное старение, нарушение клеточного обмена веществ и функции митохондрий, нарушение межклеточного взаимодействия и функции стволовых клеток.

Наиболее перспективные стратегии защиты от старения включают мягкое снижение метаболизма с помощью рапамицина, удаление стареющих клеток, омоложение стволовых клеток и перенос микробиома. Ключевые механизмы, с помощью которых работают эти стратегии – усиление аутофагии и снижение возрастного воспаления.

Геропротекторы – небольшие молекулы, лекарства и натуральные продукты, которые борются с механизмами старения. В 2020 году журнал Nature опубликовал обзор наиболее исследованных геропротекторов, которые:

  • увеличивают продолжительность жизни в исследованиях на животных;
  • улучшают биомаркеры старения человека;
  • имеют минимум побочных эффектов при использовании в терапевтической дозе;
  • эффективны у нескольких видов млекопитающих;
  • обладают низкой токсичностью;
  • воздействуют на механизмы старения, в идеале у людей;
  • повышают устойчивость организма к стрессовым факторам;
  • защищают от возрастных заболеваний.

Международная группа ученых, проводившая обзор, разделила геропротекторы на две группы:

  1. Геропротекторы, которые соответствовали большинству указанных выше критериев и которые эффективно воздействовали на механизмы старения.
  2. Новые перспективные соединения, а также давно известные геропротекторы, которые соответствовали меньшему количеству критериев, либо показали противоречивые результаты в исследованиях о влиянии на старение.

Геропротекторы первой группы: рапамицин и ингибиторы mTOR, сенолитики, метформин, акарбоза, спермидин, усилители НАД+ и литий (пункты 1-7).

1. Рапамицин и ингибиторы mTOR

Рапамицин – противогрибковое средство, выделенное из бактерий в образце почвы с острова Пасхи в 1960 году. Рапамицин обладает иммуносупрессивными и антипролиферативными свойствами. Аналоги рапамицина – сиролимус и его производные – используются как иммуномодуляторы для предотвращения отторжения трансплантата, как химиотерапевтическое средство при раке, а также для предотвращения повторного сужения просвета стентированных сосудов после операций на сердце.

Рапамицин связывается с белком FKBP12, образуя молекулярный комплекс с mTOR. Это приводит к дестабилизации и подавлению белкового комплекса mTORC1 – главного регулятора физиологии клеток и организма. mTORC1 регулирует факторы роста, питание, окислительный стресс, рост клеток и различные клеточные процессы, включая аутофагию, биогенез рибосом, синтез и обмен белка, а также метаболизм липидов, нуклеотидов и глюкозы.

Генетическое и фармакологическое подавление активности mTORC1 может увеличить продолжительность жизни у почкующихся дрожжей, нематод и дрозофил. Кроме того, рапамицин продлевает как среднюю, так и максимальную продолжительность жизни мышей при введении с 9-20 месяцев. Поразительно, что рапамицин увеличивает оставшуюся продолжительность жизни мышей до 60%, даже если лечение начато в возрасте 20 месяцев – в пересчете на человеческий возраст это 65 лет. А короткое шестинедельное лечение, начатое в том же возрасте, может задержать старение. Генетическое подавление сигналов mTOR у мышей также увеличивает продолжительность жизни и замедляет старение.

Рапамицин продлевает не только продолжительность жизни, но и здоровье. Этот эффект можно объяснить тем, что:

  • рапамицин оказывает противоопухолевое действие;
  • рапамицин замедляет или предотвращает множественные возрастные изменения, включая изменения в структуре и функции артерий, когнитивные нарушения, сердечную гипертрофию и диастолическую дисфункцию, пародонтит, нарушение функции яичников, иммунное старение, жировую дистрофию печени, аномалии клеток миокарда, кисты эндометрия, опухоли надпочечников, снижение спонтанной активности и потерю эластичности сухожилий;
  • рапамицин защищает от диабета 2 типа, болезней Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона, синдрома Лея, заболеваний легких и сердечно-сосудистых синдромов.

Хотя рапамицин продлевает продолжительность жизни и может предотвратить возрастное снижение обучаемости и памяти, он не влияет на многие другие функции организма, а некоторые функции даже ухудшает. Так, рапамицин увеличивает тяжесть катаракты и дегенерацию яичек.

Эффективность и безопасность рапамицина исследовалась на собаках и мартышках. Собаки среднего возраста хорошо переносили 10-недельное лечение неиммуносупрессивным рапамицином. Рапамицин не вызывал существенных побочных эффектов и улучшал систолическую и диастолическую функции левого желудочка, особенно у собак с низкой сердечной функцией. У мартышек с возрастными патологиями 14 месяцев приема рапамицина не влияли на массу тела, активность, концентрацию липидов в крови и маркеры метаболизма глюкозы. Рапамицин активировал систему поддержания пула протеинов, необходимых для работы клеток.

Клиническое применение рапамицина ограничено его токсическими побочными эффектами:

  • гипергликемией;
  • гиперлипидемией;
  • токсичностью для почек;
  • нарушением заживления ран;
  • снижением количества тромбоцитов в крови;
  • подавлением иммунитета.

Рапамицин может противостоять старению иммунной системы. Исследование на людях показало, что 6-недельное лечение ингибитором mTOR RAD001, аналогом рапамицина, улучшало ответ на вакцинацию от гриппа у пожилых добровольцев. Титры антител к двум из трех штаммов гриппа, присутствующих в вакцине, увеличивались в 1,2 раза. RAD001 сильнее всего способствовал защите от гриппа у людей из группы высокого риска.

2. Сенолитики

Клеточное старение — постоянная остановка клеточного цикла, в результате которой клетки перестают делиться. Среди причин клеточного старения – репликативное истощение и повреждение ДНК. Стареющие клетки становятся устойчивыми к действию механизмов запрограммированной гибели клеток – апоптозу.

Стареющие клетки секретируют провоспалительные молекулы и ферменты – SASP, секреторный фенотип, связанным со старением. Во время старения в тканях накапливается до 15% стареющих клеток, которые способствуют повреждению тканей. SASP привлекает воспалительные клетки, которые вызывают неадекватную гибель клеток и фиброз, подавляют функцию стволовых клеток. Клеточное старение способствует таким возрастным заболеваниям как остеопороз, атеросклероз, стеатоз печени, фиброз легких и остеоартрит.

Клеточное старение участвует в формировании тканей во время развития и в заживлении ран. Стареющие и поврежденные клетки удаляются макрофагами, а численность клеток поддерживается за счет деления молодых здоровых клеток.

Клеточное старение может как способствовать развитию рака, так и предотвращать его. Повреждение ДНК клеток повышает риск развития рака. Стареющие клетки устойчивы к апоптозу и секретирует провоспалительные цитокины, которые могут способствовать миграции, росту и инвазии клеток, образованию новых кровеносных сосудов и метастазированию. С другой стороны, если клетки с поврежденным ДНК погибнут и будут удалены макрофагами – риск развития рака снизится.

Исследования на мышах показали, что:

Лекарственные препараты, которые могут использоваться для предотвращения возрастных заболеваний:

  • Сенолитики – избирательно вызывают гибель стареющих клеток. Возможен кратковременный прием, преимущество которого в том, что старение клеток во время заживления ран остается неизменным. Так как стареющие клетки экспрессируют различные маркеры и используют различные механизмы сопротивления апоптозу, сенолитики могут избирательно действовать на конкретные типы клеток.
  • Сеностатики – разрушают SASP. Требуют непрерывного приема, так как стареющие клетки сохраняются. Так как состав SASP зависит от типа клеток и факторов, которые вызвали старение, действие сеностатиков может быть направлено на конкретные типы стареющих клеток.

Данные исследований сенолитиков дазатиниба и кверцетина на мышах:

  • Сочетание кверцетина с дазатинибом уменьшало количество стареющих клеток в белой жировой ткани и печени, увеличивало фракцию сердечного выброса и функцию сосудистого эндотелия у старых мышей, уменьшало количество стареющих клеток в некоторых тканях, увеличивало продолжительность жизни. Побочный эффект дазатиниба – тромбоцитопения.
  • Периодическое введение кверцетина и дазатиниба улучшало вазомоторную функцию у старых мышей, приводя к улучшению сердечно-сосудистой функции и повышению выносливости к физическим нагрузкам. Также у мышей уменьшались остеопороз и слабость.
  • У старых мышей комбинация дазатиниба и кверцетина увеличивала продолжительность оставшейся жизни на 36% и не повышала заболеваемость в позднем возрасте.
  • Комбинированное лечение дазатинибом и кверцетином замедляло старение матки.

Физетин – флавоноид, который содержится в клубнике, яблоках, хурме и луке. Физетин придает плодам желтый цвет. Физетин обладает сенолитическими свойствами. Введение физетина старым мышам уменьшало возрастные заболевания и увеличивало среднюю и максимальную продолжительность жизни.

Сердечные гликозиды дигоксин, дигитоксин и уабаин – мощные и специфические сенолитики. Эти препараты приводят к клеточному закислению. Стареющие клетки уже имеют кислый pH, поэтому сердечные гликозиды вызывают их апоптоз. Сердечные гликозиды используются для лечения застойной сердечной недостаточности и сердечных аритмий, сенолитические эффекты достигаются в клинических дозах.

Исследование на пациентах с идиопатическим фиброзом легких показало, что комбинированное лечение дазатинибом и кверцетином улучшало физические функции, которые оценивались по 6-минутной ходьбе, скорости ходьбы на 4 м и времени, за которое пациент мог 5 раз встать и сесть на стул. Лечение не влияло на SASP, однако улучшение физических функций коррелировало с изменением связанных с SASP матричных ремоделирующих белков, микроРНК и провоспалительных цитокинов. Также проводится клиническое испытание лечения остеоартрита сенолитиком UBX0101.

Клиническое применение сенолитиков затрудняет то, что неизвестно, как сенолитики влияют на нестареющие клетки. Кроме того, важно подобрать время проведения сенолитического лечения, поскольку лечение может привести к истощению стволовых клеток. Ещё одна проблема – клиренс погибших стареющих клеток.

3. Метформин

Метформин – препарат, который снижает уровень глюкозы в крови, подавляя печеночный глюконеогенез, стимулируя гликолиз и повышая чувствительность к инсулину. Метформин используется для лечения диабета 2 типа.

Метформин может замедлять старение. У нематод метформин увеличивает продолжительность жизни на 36%. Такой эффект можно объяснить тем, что:

  • Метформин активирует АМФК – фермент, который регулирует поглощение и окисление глюкозы и жирных кислот клеткой. Активированная АМФК снижает выработку глюкозы в печени и увеличивает поглощение глюкозы скелетными мышцами, стимулирует окисление и подавляет синтез жирных кислот. Активируя АМФК, метформин увеличивает продолжительность жизни опорно-двигательного аппарата.
  • Активация АМФК приводит к увеличению митохондриальной продукции активных форм кислорода, что запускает механизмы защиты от стресса и приводит к увеличению продолжительности жизни. Механизм увеличения продолжительности жизни, основанный на митохондриальном окислительном стрессе, называется митогормезис.
  • Метформин подавляет мишень рапамицина mTORC1 – белковый комплекс, который регулирует рост и питание клеток, окислительный стресс, аутофагию, синтез и обмен белка, липидов и глюкозы. Подавление mTORC1 увеличивает продолжительность жизни. [см. «Рапамицин»]
  • Метформин изменяет микробиом, оказывая противовоспалительное действие. Метформин подавляет экспрессию генов, кодирующих воспалительные цитокины, которые наблюдаются во время клеточного старения. Это свойство может лежать в основе способности метформина подавлять SASP в стареющих клетках.

В исследованиях на дрозофилах и мышах метформин показал противоречивые результаты. У дрозофил метформин не влиял на продолжительность жизни, хотя активировал АМФК и уменьшал запасы липидов. У мышей, склонных к развитию рака, метформин увеличивал продолжительность жизни и подавлял канцерогенез. У долгоживущих и беспородных мышей один только метформин существенно не продлевал продолжительность жизни, но метформин в сочетании с рапамицином значительно продлевал жизнь. Хотя метформин не увеличивал продолжительность жизни у долгоживущих мышей, он может быть эффективен в стрессовых ситуациях, сокращающих продолжительность жизни.

Исследования на людях показали, что прием метформина связан со снижением заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, снижением заболеваемости раком, общей смертности, депрессии и заболеваний, связанных со слабостью. Также метформин защищает от нейродегенерации и хронических заболеваний почек и печени. Однако все эти исследования проводились путем сравнения пациентов с диабетом 2 типа, получавших метформин, со всем остальным населением. Поэтому неясно, принесет ли метформин пользу людям, которые не страдают диабетом.

Исследование на здоровых 70-летних людях показало, что метформин, принимаемый в течение 6 недель, влиял не только на метаболические гены и пути, но также на гены коллагена и митохондрий в жировой ткани, а также гены репарации ДНК в мышцах, что подчеркивает его нацеленность на множественные признаки старения.

Метформин безопасен. Однако у некоторых пожилых пациентов добавление метформина к физическим нагрузкам ослабляло его главный эффект – повышение чувствительности к инсулину. Также метформин препятствовал увеличению митохондриального дыхания скелетных мышц, которое обычно происходит при физической нагрузке.

4. Акарбоза

Акарбоза – бактериальный продукт, который подавляет активность ферментов, необходимых для переваривания углеводов. Акарбоза используется для лечения диабета 2 типа, предотвращая гипергликемию, вызывая потерю веса и улучшение гликемического контроля.

Старение часто сопровождается нарушением метаболизма, а диабет 2 типа является фактором риска для таких возрастных нарушений как сердечно-сосудистые заболевания, заболевания почек, рак и деменция. Акарбоза может улучшить гликемический контроль во время старения. В исследовании на крысах акарбоза устраняла возрастную непереносимость глюкозы. Также акарбоза считается препаратом, имитирующим эффект голодания.

Исследования на мышах продемонстрировали антивозрастные эффекты акарбозы:

  • Акарбоза увеличивала среднюю продолжительность жизни у самцов на 22%, но лишь на 5% у самок. Максимальная продолжительность жизни была значительно увеличена у обоих полов: у самцов на 11%, у самок на 9%.
  • Акарбоза снижала массу тела в большей степени у самок, чем у самцов, уменьшала уровень глюкозы в крови натощак и уровень инсулиноподобного фактора роста 1 в плазме у обоих полов, снижала уровень инсулина натощак только у самцов.
  • Акарбоза увеличивала продолжительность жизни мышей, уменьшая частоту опухолей легких у самцов, дегенерацию печени у обоих полов, гломерулосклероз у самок. У самцов акарбоза уменьшала воспаление гипоталамуса, а также устраняла специфичную для самцов нечувствительность к инсулину и непереносимость глюкозы, что объясняет большее влияние акарбозы на продолжительность жизни самцов.
  • Акарбоза изменяла микробиом и состав короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике, что было связано с увеличением продолжительности жизни.

Побочные эффекты акарбозы: метеоризм, мягкий стул, дискомфорт в животе.

5. Спермидин

Спермидин – природный полиамин, который необходим для управления экспрессией генов, для апоптоза, аутофагии, роста и пролиферации клеток. С возрастом уровни спермидина в организме снижаются.

Спермидин – геропротектор. Добавление спермидина в рацион продлевает продолжительность жизни дрожжей, нематод, дрозофил и мышей. Добавление спермидина в питательную среду повышает выживаемость иммунных клеток человека. У дрозофил повышенная выработка спермидина увеличивает продолжительность жизни, снижая передачу сигналов инсулина и инсулиноподобного фактора роста. Исследование на людях показало, что высокий уровень спермидина в рационе связан со снижением смертности от всех причин.

Геропротекторное действие спермидина можно объяснить тем, что он:

  • Усиливает аутофагию. У крыс повышенное содержание спермидина в рационе усиливает аутофагию, митофагию, биогенез и функцию митохондрий в сердце, а также улучшает функции мышечных клеток сердца. Если блокировать усиление аутофагии, спермидин перестает работать.
  • Защищает сердечную функцию. У мышей добавление в рацион спермидина замедляет возрастное снижение сердечно-сосудистой функции. У людей высокие уровни спермидина в рационе связаны со снижением артериального давления и более низкой заболеваемостью сердечно-сосудистыми заболеваниями.
  • Защищает иммунную функцию. В B- и T-клетках старых мышей снижается аутофагия. 6-недельное лечение спермидином усиливало аутофагию и улучшало функцию B-клеток. Также добавки спермидина предотвращали старение B-клеток человека.
  • Снижает окислительный стресс.

Спермидин может использоваться для профилактики остеоартрита. Спермидин предотвращает снижение синтеза полиаминов и аутофагии в стареющих хрящевых тканях. Также спермидин может улучшать функцию стволовых клеток в мышцах старых мышей, способствуя восстановлению мышц. На дрозофил и мышей спермидин оказывает нейропротекторное действие: защищает синапсы от старения и способствует регенерации зрительного нерва.

Полиамины, к которым относится спермидин, следует применять с осторожностью. Причина – в том, что для лечения и профилактики рака биосинтез полиаминов подавляют. Полиамины необходимы для размножения клеток, а при раке размножение клеток нежелательно.

6. Усилители НАД+

НАД+ — кофермент, который необходим для клеточного метаболизма. НАД+ участвует в клеточных окислительно-восстановительных реакциях. НАД+ необходим для активации сиртуинов – сигнальных белков, которые влияют на старение, гибель клеток, воспаление и устойчивость клеток к стрессу.

Уровни НАД+ снижаются с возрастом, что способствует снижению активности сиртуинов. НАД+ не поглощается клетками, поэтому невозможно добавить НАД+ напрямую, однако можно увеличить синтез НАД+. Чаще всего для повышения уровня НАД+ используются никотинамид рибозид (NR, форма витамина B3) и никотинамид мононуклеотид (NMN, производное от витамина B3).

Эффекты повышения уровня НАД+:

NR и NMN – натуральные соединения, действие которых сейчас исследуется на людях. NR и NMN различаются в биодоступности и стабильности. NR биодоступен, безопасен и повышает уровень НАД+. Введение NR пожилым мужчинам в течение 3 недель снижало уровень воспалительных цитокинов. Однако у мужчин с ожирением и инсулинорезистентностью NR не улучшал метаболизм.

7. Литий

В середине XIX века карбонат лития использовали для лечения рака. Сейчас его используют для лечения биполярного расстройства.

Литий обладает геропротекторными свойствами:

Геропротекторное действие лития еще не доказано на млекопитающих. Высокие дозы лития токсичны, поэтому литий не применяется широко и долгосрочно. Если антивозрастное действие лития зависит от активации аутофагии, то можно комбинировать литий с другими стимуляторами аутофагии, например, с ингибиторами mTORC1 – так можно использовать более низкие дозы лития, у которых будет меньше побочных эффектов.

Геропротекторы второй группы: нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы обратной транскриптазы, омоложение крови, микробиом, глюкозамин, глицин, 17α-эстрадиол (пункты 8-14).

8. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

НПВП используются для лечения легкой и умеренной боли, а в более высоких дозах — для уменьшения воспаления. Примеры НПВП – аспирин, ибупрофен, целекоксиб, нитрофлурбипрофен. НПВП подавляют ферменты ЦОГ, которые необходимы для синтеза простагландинов – веществ, повышающих чувствительность болевых рецепторов. Также НПВП обладают антитромботической и антиоксидантной активностью.

Результаты исследований антивозрастных свойств НПВП на животных:

  • Аспирин увеличивает продолжительность жизни нематод, дрозофил и самцов мышей.
  • У млекопитающих эффекты аспирина включают активацию АМФК и последующее ингибирование mTORC1, что может влиять на процесс старения.
  • Ибупрофен увеличивает продолжительность жизни дрожжей, нематод и дрозофил за счет подавления переносчика триптофана – незаменимой аминокислоты, которая необходима для синтеза белка. Подавление переносчика триптофана уменьшает внутриклеточные запасы аминокислот и поэтому ингибирует mTOR.
  • Нитрофлурбипрофен не влияет на продолжительность жизни мышей.

Эпидемиологические и лабораторные исследования связывают НПВП с защитой от возрастных заболеваний:

Побочный эффект аспирина – увеличение риска серьезных желудочно-кишечных кровотечений.

Клинические испытания аспирина для профилактики возрастных заболеваний не подтвердили эпидемиологические и лабораторные данные:

9. Ингибиторы обратной транскриптазы

Обратная транскриптаза – фермент, который необходим для обратной транскрипции, то есть переноса генетической информации из РНК в ДНК. Обратная транскрипция позволяет подвижным участкам ДНК перемещаться внутри генома, в результате чего синтезируется комплементарная ДНК (кДНК). Также обратная транскрипция нужна для удлинения теломер. Кроме того, обратную транскрипцию используют вирусы, чтобы размножаться.

Подвижные участки ДНК – источник нестабильности генома, их активация связана с возрастными заболеваниями. Во время старения в цитоплазме клеток накапливается кДНК, которая активирует ответ интерферона I типа. Ответ ИФН-I может способствовать накоплению SASP и хроническому воспалению, связанному со старением.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) используются для лечения ВИЧ. НИОТ снижают возрастные патологии у мышей. НИОТ ламивудин и ставудин уменьшают повреждение ДНК, подавляют патологию и продлевают продолжительность жизни мышей, склонных к преждевременному старению. У старых мышей ламивудин уменьшает SASP и воспаление.

НИОТ токсичны для митохондрий. Нарушение функций митохондрий приводит к увеличению образования активных форм кислорода, которые способствуют повреждению белков, липидов и ДНК. Побочные эффекты НИОТ: периферическая невропатия, миопатия, липодистрофия, стеатоз печени, лактатацидоз.

10. Омоложение крови

Во время старения нарушается межклеточное взаимодействие, что способствует возрастному воспалению. Также во время старения ухудшаются свойства крови, что приводит к снижению функций органов и тканей.

Исследования на мышах показали, что молодая кровь улучшает регенеративную способность стволовых клеток мышц, печени, спинного и головного мозга старых мышей. Также молодая кровь может предотвращать возрастные изменения в почках, снижение репликации β-клеток, снижение способности к восстановлению костей и регенерации тканей.

Плазма пуповины человека, введенная мышам с ослабленным иммунитетом, запускала в гиппокампе экспрессию генов, отвечающих за синаптическую пластичность, что способствовало усилению обучаемости и долговременной памяти.

У пожилых снижается уровень белка GDF11 – фактора дифференциации роста 11. Этот белок регулирует развитие костей и центральной нервной системы. Дефицит GDF11 приводит к снижению количества стволовых клеток. Введение старым мышам молодой крови повышало уровень GDF11, что способствовало уменьшению возрастной гипертрофии сердца. Также повышение уровня GDF11 восстанавливало функцию и структуру стволовых клеток, увеличивало силу и выносливость у стареющих мышей, увеличивало мозговой кровоток, пролиферацию нервных стволовых клеток, обонятельный нейрогенез и обонятельную функцию.

Другие исследования показали, что с возрастом уровни GDF11 в сыворотке крови крыс и человека увеличиваются и что введение GDF11 подавляет регенерацию мышц и деление стволовых клеток у мышей.

Белок TIMP2, ингибитор металлопротеиназ 2 – еще один кандидат для омоложения стареющего гиппокампа. Введение старым мышам TIMP2 улучшало обучаемость и память, тогда как истощение TIMP2 в плазме устраняло омолаживающий эффект.

С возрастом и в ответ на воспаление в плазме мышей и человека увеличивается уровень белка VCAM1. Введение антител против VCAM1 или генетическое удаление VCAM1, особенно в эндотелиальных клетках головного мозга, предотвращало реактивность микроглии и когнитивный дефицит.

У мышей с болезнью Альцгеймера введение молодой плазмы уменьшало молекулярные нарушения в гиппокампе и улучшало рабочую и ассоциативную память. Исследование на пациентах с легкой и умеренной деменцией, связанной с болезнью Альцгеймера, показало, что введение молодой плазмы безопасно и хорошо переносится.

11. Микробиом

С возрастом состав кишечного микробиома и численность кишечных микроорганизмов изменяются. Ограничение калорий улучшает состав микробиома и здоровье. Перенос кишечного микробиома от мышей, перенесших ограничение калорий, к мышам без микробиома снижал прибавку веса и повышал толерантность к глюкозе, чувствительность к инсулину, а также способствовал потемнению белого жира и развитию бежевой жировой ткани, которая может генерировать тепло, а не только запасать энергию.

У пожилых рыб перенос молодого кишечного микробиома задерживал возрастные изменения в составе микробиома, улучшал навыки плавания и увеличивал продолжительность жизни.

Вероятно, эти эффекты переноса микробиома связаны с изменением состава продуктов метаболизма, которые вырабатываются либо под воздействием микробиома, либо в ответ на него. Выявление этих метаболитных изменений поможет понять, как именно нужно воздействовать на микробиом, чтобы улучшить здоровье во время старения.

12. Глюкозамин

Глюкозамин используется как пищевая добавка для людей с остеоартритом. Глюкозамин оказывает антиоксидантное и противовоспалительное действие, ингибирует mTOR и стимулирует аутофагию, поэтому может быть полезен для профилактики и лечения других заболеваний, включая неврологический дефицит, рак, кожные и сердечно-сосудистые заболевания.

Глюкозамин увеличивает продолжительность жизни нематод и незначительно – старых мышей. Этот эффект связан не с самим глюкозамином, а с механизмом, который имитирует низкоуглеводную диету. Прием глюкозамина активировал АМФК и усиливал выработку митохондриями активных форм кислорода, а умеренное увеличение АФК улучшало иммунитет и повышало продолжительность жизни.

13. Глицин

Глицин – аминокислота, которая входит в состав белков организма. Среди источников глицина – красное мясо, семена, индейка. Также глицин существует в виде пищевой добавки.

Прием глицина увеличивает среднюю и максимальную продолжительность жизни мышей, крыс и нематод. У самок грызунов прием глицина связан с потерей веса. Также у грызунов глицин оказывает противораковое и противовоспалительное действие.

У людей с метаболическими заболеваниями прием глицина может замедлить прогрессирование в сторону диабета 2 типа.

Добавка глицина предпочтительнее, чем потребление красного мяса. Несколько исследований показали, что снижение содержания аминокислот связано с увеличением продолжительности жизни. Так, японские ученые сообщили, что высокое потребление животного белка, особенно красного мяса, может быть связано с развитием возрастных заболеваний, а диета с низким содержанием животного белка, особенно красного мяса, может принести пользу для здоровья и долголетия. Одна из причин – высокое содержание в красном мясе аминокислоты метионина, которая подавляет аутофагию. С другой стороны, содержащийся в красном мясе глицин важен для клиренса метионина в печени. Ограничение метионина увеличивает продолжительность жизни, но это ограничение трудно реализовать на практике, поэтому добавка глицина может быть предпочтительной альтернативой потреблению красного мяса.

14. 17α-эстрадиол

17α-эстрадиол (17α-E2) – нефеминизирующий эстроген с пониженным сродством к рецептору эстрогена.

У самцов мышей 17α-E2 увеличивал продолжительность жизни. Эффект был связан с повышением чувствительности к инсулину и толерантности к глюкозе. Для лечебного эффекта 17α-эстрадиолу нужны половые гормоны. 17α-E2 не влиял на самок и кастрированных самцов, но у самок, которым удалили яичники, наблюдался метаболический ответ.

У молодых мышей 17α-E2 снижал общую массу тела и увеличивал соотношение мышечной массы к жировой. Однако у старых самцов мышей 17α-E2 сохранял массу тела и мышечную силу. На самок и кастрированных самцов 17α-E2 не влиял.

У самцов мышей с ожирением 17α-E2 снижал массу тела без уменьшения мышечной массы, уменьшал висцеральное ожирение и отложение липидов в печени. Этот эффект был связан со снижением потребления пищи из-за активации гипоталамических анорексигенных путей. 17α-E2 увеличивал активность АМФК и подавлял mTORC1 в висцеральной жировой ткани, но не в печени и мышцах. Также 17α-E2 снижал воспаление в жировой ткани и системное воспаление.

17α-E2 может благотворно влиять на функции мозга. 17α-E2 – преобладающая форма эстрадиола в мозге грызунов. Возможно, 17α-E2 играет нейропротекторную роль у человека. Лабораторные исследования показали, что 17α-E2 защищает от окислительного стресса и амилоидной токсичности, связанной с болезнями Альцгеймера и Паркинсона.

Вывод

Старение — сложный процесс, и ни одно геропротекторное вмешательство не улучшило все его характеристики, хотя ограничение калорий было самым эффективным. В отношении фармакологических вмешательств исследования на животных показали, что наиболее эффективным может быть комбинирование лекарств, воздействующих на разные механизмы старения. Самые перспективные стратегии – умеренное подавление mTORC1, сеностаз и сенолиз, улучшение состава кишечного микробиома и снижение уровня воспаления.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источник

The quest to slow ageing through drug discovery

Наш канал в Telegram:

Статьи по схожим темам: