Ученые все еще продолжают поиск противовирусных препаратов, которые можно использовать для лечения инфекции SARS-CoV-2. Схемы лечения с применением только одного препарата – малоэффективны. Однако комбинация нескольких препаратов может повысить эффективность лечения, требуя при этом более низких дозировок по сравнению с монотерапией и, следовательно, вызывая меньше побочных эффектов. Кроме того, противовирусные комбинации могут предотвратить развитие штаммов SARS-CoV-2, устойчивых к монотерапии.

Предыдущие лабораторные исследования выявили несколько комбинаций, которые наиболее эффективно подавляют SARS-CoV-2:

  • интерферон-альфа (ИФН-α) + ремдесивир;
  • камостат + ремдесивир.

Клинические исследования показали, что следующие комбинации также эффективно подавляют SARS-CoV-2:

Нафамостат (структурный аналог камостата) – антикоагулянт короткого действия, который также используется для лечения панкреатита. В настоящее время он проходит клинические испытания для лечения COVID-19.

Клинические исследования показали эффективность ИФН-α и его пегилированных форм для лечения пациентов с COVID-19.

Норвежские ученые исследовали эффективность комбинации пегилированного ИФН-α и нафамостата для лечения коронавируса SARS-CoV-2. Эффективность препаратов проверяли на эпителиальных клетках легких человека и сирийских хомяках.

Пегилированный ИФН-α и нафамостат эффективно подавляют SARS-CoV-2 в эпителиальных клетках легких человека

И пегилированный ИФН-α, и нафамостат снижали репликацию SARS-CoV-2 в эпителиальных клетках легких и спасали клетки от гибели (рис. 1a). При этом пегилированный ИФН-α снижал репликацию SARS-CoV-2 менее эффективно, чем его непегилированный аналог, а нафамостат снижал репликацию SARS-CoV-2 более эффективно, чем камостат.

Рисунок 1. Комбинация нафамостат + интерферон альфа подавляет инфекцию SARS-CoV-2 in vitro. Графики показывают жизнеспособность вируса и жизнеспособность зараженных клеток при обработке пегилированным ИФН-α и нафамостатом:

Комбинация интерферона-альфа с нафамостатом защищает клетки легких при более низких концентрациях, чем требуются при монотерапии

Ученые наблюдали сильную синергию комбинации ИФН-α + нафамостат. Эта синергия указывает на то, что оба компонента можно комбинировать in vitro в пониженных концентрациях для достижения противовирусной эффективности, сравнимой с эффективностью отдельных препаратов в высоких концентрациях.

Опыт на хомяках: комбинация интерферона-альфа с нафамостатом подавляет репликацию SARS-CoV-2 in vivo

Для исследования ученые использовали четыре группы сирийских хомяков. В 0, 1 и 2 день инфекции им вводили:

  • 1 группа: 40 мкг / кг пегилированного ИФН-α;
  • 2 группа: 10 мг / кг нафамостата;
  • 3 группа: комбинацию пегилированного ИФН-α с нафамостатом;
  • 4 группа: плацебо.

В 0 день через 2 часа после введения препарата животных интраназально инфицировали SARS-CoV-2. Контрольная группа осталась необработанной и незараженной.

Ученые обнаружили, что комбинация пегилированного ИФН-α с нафамостатом эффективно ослабляет синтез вирусной РНК и вызванную вирусом экспрессию генов, кодирующих белки-иммуномодуляторы и нейромодуляторы ( рис. 2c).

Рисунок 2. Комбинация нафамостат-интерферон-альфа подавляет инфекцию SARS-CoV-2 in vivo:

В чем причина синергического эффекта нафамостата и интерферона-альфа

В эпителиальных клетках легких и органоидах легких человека ИФН-α активирует транскрипцию многих генов, включая SERPINE1. Serpin E1 подавляет экспрессию фермента TMPRSS2, который необходим для проникновения SARS-CoV-2 в клетку. Нафамостат также подавляет экспрессию TMPRSS2. Таким образом, синергию комбинации ИФН-α с нафамостатом можно объяснить тем, что оба препарата нацелены на TMPRSS2.

Это подтверждает следующий опыт: при введении хомякам ингибитора Serpin E1 вместе с ИФН-α и нафамостатом синтез вирусной РНК восстанавливался до уровня одного нафамостата. Введение ингибитора Serpin E1 полностью устраняло эффект ИФН-α (рис. 2c).

Serpin E1 – важный медиатор активности ИФН-α. Для синергического подавления вирусной инфекции на TMPRSS2 можно воздействовать комбинацией препаратов.

Комбинация интерферона-альфа с нафамостатом снижает побочные эффекты этих препаратов

Нафамостат уменьшает вероятность тромбоза, связанного с тяжелым течением COVID-19. Напротив, вызванная интерфероном-альфа экспрессия Serpin E1 является фактором риска тромбоза. Таким образом, при совместном введении антикоагулянтные свойства нафамостата могут компенсировать побочные эффекты вызванной ИФН-α экспрессии Serpin E1.

Более того, комбинированная терапия, содержащая более низкие дозы ИФН-α и нафамостата, может значительно снизить вероятность развития других побочных эффектов.

Выводы

Комбинация интерферона-альфа с нафамостатом подавляет SARS-CoV-2 in vitro и in vivo. При совместном введении эти препараты обладают синергическим эффектом, причем для достижения лечебного эффекта нужны более низкие концентрации, чем при монотерапии. Поэтому побочные эффекты комбинированной терапии – ниже.

Введение интерферона-альфа в комбинации с нафамостатом может стать эффективной стратегией лечения пациентов с COVID-19. Дальнейшее исследование комбинации этих препаратов может помочь в лечении многих вирусов, репликация которых зависит от TMPRSS2, включая вирусы гриппа и другие коронавирусы.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источник

Nafamostat–Interferon-α Combination Suppresses SARS-CoV-2 Infection In Vitro and In Vivo by Cooperatively Targeting Host TMPRSS2