Аутоантитела к интерферонам I типа – причина критического COVID-19
У 90% людей COVID-19 протекает в форме легкой инфекции. Однако у 10% развивается пневмония, а у 2% – дыхательная недостаточность, которые требуют госпитализации. Возраст – основной фактор риска госпитализации или смерти от пневмонии, причем риск удваивается каждые 5 лет.
В основе опасной для жизни пневмонии COVID-19 могут лежать врожденные ошибки системы интерферона I типа (ИФН-I). Аутоантитела (ауто-АТ), нейтрализующие 10 нг / мл ИФН-α2 и / или ИФН-ω, были обнаружены в крови по крайней мере у 10% международной когорты пациентов с опасной для жизни пневмонией COVID-19, но ни у одного из испытуемых с бессимптомной или малосимптомной инфекцией. Эти ауто-АТ были обнаружены в сыворотке или плазме, разведенных 1/10. Следовательно, в неразбавленной крови пациентов эти ауто-АТ, вероятно, могут нейтрализовать до 100 нг / мл ИФН-α2 и / или ИФН-ω. Ауто-АТ к ИФН-α2 и / или ИФН-ω были обнаружены в основном у мужчин (95%) и пожилых людей (половина пациентов с аутоантителами – старше 65 лет).
Аутоантитела против интерферонов I типа были обнаружены до пандемии примерно у 0,3% общей выборки населения из 1227 человек в возрасте от 20 до 69 лет. Это позволяет предположить, что ауто-АТ предшествовали инфекции SARS-CoV-2 и скорее вызвали критический COVID-19, чем были вызваны им.
Производство аутоантител может быть заложено генетически и начаться в раннем детстве. Об этом свидетельствует присутствие ауто-АТ практически у всех пациентов с аутоиммунным полиэндокринным синдромом 1 типа (APS-1). Причина появления ауто-АТ – в мутации гена AIRE зародышевой линии. Пациенты с APS-1 имеют очень высокий риск развития тяжелой или критической пневмонии COVID-19.
Аутоантитела против интерферонов I типа также обнаруживаются у пациентов, получавших ИФН-α или ИФН-β, у пациентов с системной красной волчанкой, опухолью вилочковой железы или миастенией Гравис. Ауто-АТ лежат в основе трети побочных реакций на живую аттенуированную вакцину против вируса желтой лихорадки. Данные факты также свидетельствует о том, что ауто-АТ против интерферонов I типа присутствовали у этих пациентов, как и у пациентов с критическим COVID-19, до вирусной инфекции.
Лабораторные исследования показали, что у всех протестированных пациентов аутоантитела против интерферонов I типа нейтрализовали защитный эффект ~ 400 пг / мл ИФН-α2 против SARS-CoV-2, даже когда плазма была разбавлена более чем 1/1000. Поскольку концентрации ИФН-α в крови во время острой бессимптомной или малосимптомной инфекции SARS-CoV-2 обычно находятся в диапазоне от 1 до 100 пг / мл, а уровни ИФН-α в дыхательных путях могут быть даже ниже, но защищать, ученые предположили, что нейтрализующие аутоантитела против интерферонов I типа в концентрации ниже 10 нг / мл могут лежать в основе опасной для жизни пневмонии COVID-19 более чем в 10% случаев. Распространенность ауто-АТ против интерферонов I типа в общей неинфицированной популяции может увеличиваться с возрастом. Ауто-АТ могут быть более распространены у мужчин, чем у женщин.
Ученые проверили гипотезу на пациентах из 38 стран на всех континентах: 3595 пациентов с подтвержденным критическим COVID-19, 623 пациента с тяжелым COVID-19, 1639 бессимптомных или малосимптомных пациентов с подтвержденным COVID-19 и 34 159 здоровых людей из контрольной группы. У пациентов собрали образцы плазмы или сыворотки для проведения иммуноанализа на наличие ауто-АТ IgG к ИФН-I (ИФН-α2 и ИФН-ω).
Результаты исследования
Высокий и средний уровни аутоантител IgG против ИФН-α2 и / или ИФН-ω обнаружен у ~ 20% пациентов с критическим COVID-19
Ученые обнаружили высокие уровни ауто-АТ (> 100) к ИФН-α2 и / или ИФН-ω:
- у 6,9% пациентов в критическом состоянии;
- у 3,4% пациентов с тяжелой формой COVID-19;
- только у 0,6% пациентов из контрольной группы с бессимптомным или малосимптомным течением.
Промежуточные уровни ауто-АТ (> 30 и < 100) были обнаружены:
- у 12,7% пациентов с критическим COVID-19;
- у 8,6% пациентов с тяжелой формой COVID-19;
- у 11% пациентов из контрольной группы.
Эти результаты показывают, что промежуточные уровни ауто-АТ против интерферонов I типа могут нейтрализовать ИФН и лежать в основе критического заболевания COVID-19.
Аутоантитела против интерферонов I типа нейтрализуют 10 нг / мл ИФН-α2 и / или ИФН-ω почти у 10% критических пациентов
Ученые исследовали способность этих ауто-АТ нейтрализовать высокие концентрации ИФН типа I – 10 нг / мл ИФН-α2 или ИФН-ω в среде, содержащей 1/10 плазмы или сыворотки, что эквивалентно 100 нг / мл ИФН-α2 или ИФН-ω в неразбавленной плазме.
Ученые протестировали не только пациентов с высоким уровнем ауто-АТ, но и всех пациентов с критическим (3136 человек) или тяжелым (623 человека) COVID-19, а также 1076 людей из контрольной группы.
Большинство образцов плазмы с высокими уровнями аутоантител к ИФН-α2 (> 100) были нейтрализующими:
- 9,8% (307 из 3136) критических пациентов и 3,53% (22 из 623) тяжелых пациентов имели ауто-АТ, нейтрализующие ИФН-α2 и / или ИФН-ω;
- только 0,37% (4 из 1076) людей из контрольной группы имели нейтрализующие ауто-АТ.
Нейтрализующие ауто-АТ были способны нейтрализовать как ИФН-α2, так и ИФН-ω:
- у 175 из 307 критических пациентов (57%);
- у 6 из тяжелых пациентов (27%);
- ни у кого из контрольной группы.
Только ауто-АТ к ИФН-α2:
- у 106 критических пациентов (34,5%);
- у 11 тяжелых пациентов (50%);
- только у одного из контрольной группы (25%).
Только ауто-АТ к ИФН-ω:
- у 26 критических пациентов (8,5%);
- у 5 тяжелых пациентов (22%);
- у 3 пациентов из контрольной группы (75%).
Ни у одного из пациентов с этими ауто-АТ не было врожденных нарушений факторов регуляции интерферона TLR3 или TLR7. Это показывает, что как врожденные нарушения, так и аутоантитела к ИФН-I независимо друг от друга являются причиной критического заболевания.
Аутоантитела нейтрализуют 100 пг / мл ИФН-α2 и / или ИФН-ω по крайней мере у 13,6% критических пациентов и 6,8% тяжелых пациентов
Ученые исследовали нейтрализацию физиологических концентраций ИФН-I – 100 пг / мл. Циркулирующие ауто-АТ, которые нейтрализовали 100 пг / мл ИФН-α2 и / или ИФН-ω в плазме 1/10, были обнаружены:
- у 13,6% критических пациентов (489 из 3595);
- у 6,5% (34 из 522) тяжелых пациентов;
- у 1% контрольной группы (17 из 1639).
Нейтрализующие ауто-АТ были способны нейтрализовать как ИФН-α2, так и ИФН-ω:
- у 256 из 489 критических пациентов (52%);
- у 18 из 34 тяжелых пациентов (53%);
- у 1 из 17 пациентов из контрольной группы (6%).
Только ИФН-α2:
- у 104 критических пациентов (21%);
- у 14 тяжелых пациентов (41%);
- у 4 из контрольной группы (23,5%).
Только ИФН-ω:
- у 129 критических пациентов (26%);
- у 2 тяжелых пациентов (6%);
- у 12 из контрольной группы (70%).
Дальнейшее разбавление образца плазмы, нейтрализующего 100 пг / мл ИФН-I, привело к потере нейтрализующей активности.
У четырех неродственных пациентов, которые страдали от критического COVID-19, включая одного умершего, были доступны пробы, собранные до COVID-19. Эти пробы дали положительный результат на нейтрализацию интерферонов I типа аутоантителами. Одна проба нейтрализовала ИФН-α2 и ИФН-ω в концентрации 10 нг / мл, две нейтрализовали оба цитокина в концентрации 100 пг / мл и еще одна – только ИФН-ω в концентрации 100 пг / мл. Таким образом, у четырех протестированных пациентов до заражения SARS-CoV-2 наблюдались аутоантитела, способные нейтрализовать 10 нг / мл или 100 пг / мл ИФН-α2 и / или ИФН-ω.
Все ауто-АТ, кроме тех, которые нейтрализуют только ИФН-ω в концентрации 10 нг / мл, были значимыми факторами риска при сравнении пациентов с критическим или тяжелым COVID-19 с контрольной группой.
Поскольку в этих анализах образцы сыворотки / плазмы были разбавлены 1/10, эти результаты показывают, что более 13,6% пациентов с опасным для жизни COVID-19 имеют циркулирующие аутоантитела, нейтрализующие 1 нг / мл ИФН-α2 и / или ИФН-ω в естественных условиях.
Аутоантитела нейтрализуют низкие концентрации ИФН-α2, которые защищают от SARS-CoV-2
Разведенная 1/100 плазма пациентов с ауто-АТ против ИФН-I нейтрализует способность ИФН-α2 (в концентрации 400 пг / мл) блокировать репликацию SARS-CoV-2. Эта нейтрализация наблюдалась у всех испытуемых пациентов даже при 1000-кратном разведении плазмы. У большинства пациентов она была более сильной, чем нейтрализующий эффект коммерчески доступного нейтрализующего моноклонального антитела (mAb) против ИФН-α2. Таким образом, эти ауто-АТ против ИФН-I были способны нейтрализовать ИФН-α2 в концентрациях, значительно превышающих физиологические уровни.
Ученые предположили, что плазма пациентов, разведенная 1/10, с более низкими титрами ауто-АТ против ИФН-I, которые могут нейтрализовать 100 пг / мл, но не 10 нг / мл, также нейтрализует защитный эффект ИФН-α2 против SARS-CoV-2.
Ученые обнаружили, что плазма, разведенная 1/10, четырех из пяти критических пациентов с COVID-19 и одного из двух пожилых людей с ауто-АТ, нейтрализующими 100 пг / мл ИФН-α2, была способна нейтрализовать защитный эффект ~ 400 пг / мл ИФН-α2 против SARS-CoV-2, тогда как образцы от всех этих людей полностью или частично нейтрализовали ~ 100 пг / мл ИФН-α2. Такой нейтрализующий эффект не наблюдался ни у одного человека из контрольной группы без аутоантител.
Данные результаты показывают, что аутоантитела против ИФН-I, способные нейтрализовать 100 пг / мл ИФН в 1% плазме, могут блокировать защитный эффект ~ 100 пг / мл или ~ 400 пг / мл ИФН-α2 против SARS-CoV-2. Эти результаты повышают вероятность того, что даже в 100 раз более низкие уровни ауто-АТ против интерферонов I типа, способные нейтрализовать более низкие физиологические концентрации 10 пг / мл ИФН-α2, могут присутствовать у еще большей части пациентов.
Нейтрализация интерферонов I типа в отсутствие обнаруживаемых аутоантител к ИФН-α2 или ИФН-ω
У некоторых пациентов с нейтрализующей активностью в отношении 10 нг / мл ИФН-α2 и / или ИФН-ω уровни ауто-IgG были низкими или неопределяемыми.
Для этих людей ученые оценили распространенность ауто-АТ IgA и IgM против ИФН-I. Ни один из протестированных пациентов (12 человек) не имел определяемых титров ауто-АТ IgA или IgM.
Тогда ученые проверили альтернативную гипотезу о том, что эти ауто-АТ были направлены против рецепторов ИФН-I, – тогда образцы плазмы этих пациентов смогли бы нейтрализовать ИФН-β. Ни один из образцов не нейтрализовал ИФН-β. Гипотеза оказалась неверна.
Альтернативная правдоподобная гипотеза состоит в том, что часть образца плазмы может вступать в реакцию с материалами, которые используются при иммуноанализе на аутоантитела, и поэтому ауто-АТ не обнаруживаются. Это наблюдение имеет важные клинические последствия: если аутоантитела против ИФН-I не обнаружены, это не исключает возможности наличия таких антител и их нейтрализующей способности.
Аутоантитела обычно нейтрализует 13 подтипов ИФН-α и / или ИФН-ω
Пациенты с нейтрализующими ауто-АТ только к ИФН-ω не нейтрализуют ни один из 13 подтипов ИФН-α, тогда как пациенты с нейтрализующими ауто-АТ к ИФН-α2 нейтрализуют все эти подтипы.
Аутоантитела нейтрализуют ИФН-β у 1,3% пациентов в критическом состоянии
Ученые обследовали 1773 пациента с критической пневмонией COVID-19 и обнаружили, что 1,3% (23 человека) имеют нейтрализующие ауто-АТ против ИФН-β. Напротив, такие антитела не присутствовали ни у одного из 187 испытанных тяжелых пациентов и были обнаружены только у двух из 1044 пациентов из контрольной группы (0,18%).
Интересно, что только шесть из 23 (21,7%) критических пациентов также имели ауто-АТ, нейтрализующие ИФН-α2 и / или ИФН-ω в концентрации 100 пг / мл. Ни у одного из контрольных пациентов не было таких антител.
У пяти из этих шести пациентов были ауто-АТ, нейтрализующие все три цитокина. Все остальные критические пациенты и контрольная группа имели только нейтрализующие ауто-АТ против ИФН-β.
Присутствие нейтрализующих ауто-АТ против ИФН-β связано с критическим, но не тяжелым заболеванием. Поскольку у большинства (78,3%) пациентов с нейтрализующими ауто-АТ против ИФН-β не было нейтрализующих ауто-АТ против ИФН-α2 или ИФН-ω, ауто-АТ против ИФН-β также могут лежать в основе угрожающего жизни COVID-19.
Нейтрализующие аутоантитела против интерферонов I типа обнаружены у не менее 20% критических пациентов старше 80 лет
В группе пациентов с критической пневмонией COVID-19 (3595 человек) средний возраст составлял 61 год, 73% пациентов составляли мужчины. Критические пациенты с ауто-АТ, нейтрализующими ИФН-α и / или ИФН-ω в концентрации 10 нг / мл, были значительно старше, чем пациенты без ауто-АТ: средний возраст – 65,8 лет по сравнению с 61,6 года.
Доля критических пациентов с COVID-19 с аутоантителами, нейтрализующими 10 нг / мл ИФН-α2 и / или ИФН-ω, увеличивается с возрастом:
- до 40 лет – 5% пациентов;
- от 40 до 49 лет – 6,8%;
- от 50 до 59 лет – 7,1%;
- от 60 до 69 лет – 10,7%;
- от 70 до 79 лет – 12,3%;
- старше 80 – около 14%.
Среди тяжелых пациентов доля носителей ауто-АТ с возрастом была более стабильной. Аналогичные результаты были получены для пациентов с критическим COVID-19 с нейтрализующими ауто-АТ к 100 пг / мл ИФН-α2 и / или ИФН-ω, но с большей разницей между возрастными группами: доля пациентов с ауто-АТ варьировала от 9,6% пациентов в возрасте до 40 лет до более 21% пациентов старше 80 лет.
Среди мужчин доля пациентов с критическим COVID-19 с ауто-АТ, нейтрализующими 100 пг / мл ИФН-α2 и / или ИФН-ω, увеличилась до 23% в возрасте старше 80 лет.
Совершенно иная картина наблюдалась для ауто-АТ, нейтрализующих 10 нг / мл ИФН-β, с более стабильной долей носителей ауто-АТ в зависимости от возраста.
В целом, распространенность аутоантител, нейтрализующих 10 нг / мл и / или 100 пг / мл ИФН-α2 и / или ИФН-ω, резко возрастала с возрастом у пациентов в критическом состоянии. Аутоантитела были обнаружены более чем у 20% пациентов и 23% мужчин в возрасте старше 80 лет с критическим COVID- 19.
Нейтрализующие аутоантитела против интерферонов I типа обнаружены у не менее 18% умерших пациентов
Для 3595 пациентов с критическим COVID-19 ученые проанализировали данные 1124 умерших. Возраст этих пациентов составлял от 20 дней до 99 лет (средний возраст: 71 год), 73% составляли мужчины, и все они имели подтвержденную инфекцию SARS-CoV-2 и критическую пневмонию COVID-19 перед смертью.
Результаты:
- У 13,3% умерших пациентов были обнаружены ауто-АТ, нейтрализующие 10 нг / мл ИФН-α2 и / или ИФН-ω.
- 18,5% содержали ауто-АТ, нейтрализующие 100 пг / мл одного или обоих цитокинов.
- 0,9% имели ауто-АТ, нейтрализующие ИФН-β.
Распространенность нейтрализующих ауто-АТ против интерферонов I типа у пациентов, умерших от COVID-19, умеренно увеличивалась с возрастом:
- для концентрации ИФН-I 100 пг / мл распространенность ауто-АТ, нейтрализующих ИФН-α2 и / или ИФН-ω, составляла 20% в возрасте до 40 лет;
- 14% – от 40 до 49 лет;
- 12,5 % – от 50 до 60 лет;
- 16,3% – от 60 до 69 лет;
- 17,9% – от 70 до 79 лет;
- более 23% – старше 80 лет.
В целом, как минимум 18% пациентов, умирающих от пневмонии COVID-19, имеют аутоантитела, способные нейтрализовать 100 пг / мл интерферонов I типа в плазме 1/10.
Аутоантитела, способные нейтрализовать ИФН-α2 и / или ИФН-ω в концентрации 10 нг / мл и 100 пг / мл, обнаружены у 0,53% у 2,3% людей из общей популяции, соответственно
Ученые протестировали когорту из 34 159 человек в возрасте от 20 до 100 лет из общей популяции с равным распределением между полами. До 2018 г. были собраны образцы крови у 20 767 человек, в 2019 г. – у 13 392 человек. Ученые провели серологические тесты на SARS-CoV-2 в образцах, собранных в 2019 году, и включили в выборку только людей, которые не были инфицированы SARS-CoV-2.
Только 0,05% и 4,2% имели ауто-АТ к ИФН-α2 и / или ИФН-ω выше пороговых значений 100 и 30, соответственно.
Ученые оценили способность этих антител нейтрализовать 10 нг / мл ИФН-α2 или ИФН-ω для всех людей с высоким или средним уровнем ауто-IgG к ИФН-α2 или ИФН-ω. У 181 человека были обнаружены нейтрализующие ауто-АТ: 1/10 разведения плазмы нейтрализовали 10 нг / мл ИФН-α2 и / или ИФН-ω. Это дало общую распространенность 0,53%.
Распространенность ауто-АТ, нейтрализующих 10 нг / мл ИФН-β – 0,26% (у 9583 человек).
Для подгруппы из 10 778 образцов ученые дополнительно оценили способность образцов плазмы / сыворотки, разведенных 1/10, нейтрализовать 100 пг / мл ИФН-α2 и / или ИФН-ω. Распространенность ауто-АТ, нейтрализующих 100 пг / мл ИФН-α2 и / или ИФН-ω, составила 2,3%.
Распространенность аутоантител к ИФН-α2 и / или ИФН-ω в общей популяции резко возрастает после 70 лет
Распространенность ауто-АТ, нейтрализующих 10 нг / мл интерферона I типа, была более чем в 10 раз выше у лиц старше 70 лет, чем у лиц моложе этого возраста:
- 0,17% – моложе 70 лет;
- 0,9% – от 70 до 75 лет;
- 1,6% – от 75 до 80 лет;
- более 4% – от 80 до 85 лет.
Интересно, что после 85 лет распространенность этих аутоантител снизилась примерно до 2,6%.
С возрастом наблюдалось сильное увеличение распространенности ауто-АТ, нейтрализующих 100 пг / мл ИФН-α2 и / или ИФН-ω. Распространенность почти удваивается каждые пять лет в возрасте от 65 до 85 лет:
- 0,87% – от 65 до 70 лет;
- 1,73% – от 70 до 75 лет;
- 7,1% – от 75 до 80 лет.
После 85 лет произошло общее снижение распространенности ауто-АТ, особенно у мужчин.
Напротив, распространенность ауто-АТ, нейтрализующих ИФН-β, существенно не менялась с возрастом.
Все аутоантитела были значимыми факторами риска при сравнении пациентов с критическим или тяжелым COVID-19 с населением в целом.
Эти результаты показывают, что с возрастом распространенность аутоантител, нейтрализующих интерфероны I типа, увеличивается у пожилых неинфицированных лиц, при этом по крайней мере 4% людей старше 70 лет имеют положительный результат на ауто-АТ к ИФН-α2 и / или ИФН-ω, и эти ауто-АТ обнаружены до COVID-19.
Выводы
Аутоантитела к интерферонам I типа лежат в основе около 20% случаев критической пневмонии COVID-19 у пациентов в возрасте старше 80 лет и около 20% всех случаев смерти от COVID-19. Распространенность аутоантител увеличивается с возрастом среди неинфицированного населения в целом, достигая более 4% среди лиц старше 70 лет. Аутоантитела к ИФН-α2 и / или ИФН-ω явно присутствуют до заражения SARS-CoV-2. Некоторые из этих аутоантител не обнаруживаются с помощью иммуноанализа и могут быть обнаружены только с помощью анализа нейтрализации.
Распространенность аутоантител, нейтрализующих 10 нг / мл (и 100 пг / мл) интерферонов I типа, за исключением ИФН-β, значительно увеличивается с возрастом в общей популяции:
- 0,17% (1,1%) – до 70 лет;
- более 1,4% (4,4%) – после 70 лет;
- 4,2% (7,1%) – от 80 до 85 лет.
Уровни ИФН-I, обнаруживаемые в крови пациентов с острыми и доброкачественными инфекциями SARS-CoV-2, находятся в диапазоне от 1 до 100 пг / мл. In vitro концентрация ИФН-I до 100 пг / мл может подавить репликацию SARS-CoV-2 в эпителиальных клетках. Наличие аутоантител к ИФН-I объясняет значительное повышение риска критического COVID-19 у пожилых людей.
Клиническое применение результатов исследования:
- У пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, можно быстро и легко проверить наличие аутоантител против интерферонов I типа. Скрининг на эти антитела возможен даже у населения в целом до заражения. ИФН-нейтрализующая активность этих антител лучше определяется, чем их простое обнаружение, которое может быть ложноотрицательным. Следует проводить тесты на аутоантитела, по крайней мере, в отношении трех интерферонов: ИФН-α2, ИФН-ω и ИФН-β. Особое внимание следует обратить на лиц пожилого возраста и пациентов с аутоиммунными или генетическими заболеваниями, связанными с аутоантителами к ИФН-I.
- Пациенты с аутоантителами к интерферонам I типа должны быть вакцинированы против COVID-19 в первую очередь.
- Живые аттенуированные вакцины, включая вакцину от желтой лихорадки (YFV-17D) и вакцины против SARS-CoV-2, использующие YFV-17D как основу, не следует назначать пациентам с аутоантителами к ИФН-I.
- До заражения SARS-CoV-2 пациенты с аутоантителами казались здоровыми. Однако за ними также следует внимательно наблюдать в отношении других вирусных заболеваний, о чем свидетельствуют побочные реакции на вакцину от желтой лихорадки.
- Невакцинированные пациенты с аутоантителами к интерферонам I типа, заразившиеся SARS-CoV-2, должны быть госпитализированы для немедленного лечения. Раннее лечение моноклональными антителами можно назначать пациентам без симптомов тяжелой пневмонии COVID-19, а ИФН-β можно вводить при отсутствии как пневмонии, так и аутоантител к ИФН-β. Еще один вариант лечения пациентов, у которых уже есть пневмония, – плазмообменная терапия.
- Продукты крови, особенно плазму, следует проверять на наличие аутоантител к ИФН. Любые продукты, содержащие такие антитела, следует исключать из донации. Плазма доноров, выздоравливающих от COVID-19, должна быть проверена на наличие таких аутоантител.
- Учитывая документально подтвержденную безвредность и потенциальную эффективность однократной инъекции, ранняя терапия ИФН-β может быть рассмотрена для лиц, контактировавших с заразными субъектами, или в течение первой недели после заражения, даже при отсутствии или до документирования аутоантител к интерферонам I типа у пожилых пациентов, которые имеют более высокий риск критической пневмонии и наличия аутоантител к ИФН-α2 и ИФН-ω, но не ИФН-β. Другая возможность – введение моноклональных антител, которые могут нейтрализовать SARS-CoV-2.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
