Интерфероны I типа (ИФН-I) – сигнальные молекулы, которые играют главную роль в противовирусном иммунитете. Рецепторы к ИФН-I – IFNAR1 и IFNAR2 – активируют гены, стимулированные интерфероном (ISG). ISG стимулируют противовирусные функции и способствуют привлечению воспалительных клеток к месту инфекции.
Система ИФН-I защищает от COVID-19
У пациентов с тяжелым COVID-19 ответ ИФН-I недостаточен либо из-за врожденных нарушений системы интерферонов, либо из-за нейтрализующих аутоантител к ИФН-I, либо из-за того, что ИФН-I не вырабатывается.
ИФН-I связан с гипервоспалением при COVID-19
- У пациентов с тяжелым COVID-19 наблюдается чрезмерное воспаление, которое связано с ответом ИФН-I в сочетании с провоспалительными цитокинами TNF/IL-1β.
- Высокий уровень ИФН-I в легких связан с повышением заболеваемости COVID-19.
- Длительная передача сигналов ИФН при респираторных заболеваниях препятствует восстановлению эпителия легких и способствует иммунопатологии и системному воспалению, увеличивая тяжесть заболевания и восприимчивость к бактериальным инфекциям.
- Некоторые ISG способствуют проникновению коронавируса в клетки. Так, стимулированный интерфероном ген SIGLEC-1 кодирует белок, который может функционировать как рецептор прикрепления коронавируса. В этом случае коронавирус может связываться и с рецептором ACE2, и с белком SIGLEC-1, что облегчает заражение коронавирусом.
Клинические испытания интерферонов для лечения COVID-19 показали неоднозначные результаты
- Клинические испытания по введению ИФН практически не показали положительных эффектов во время острой коронавирусной инфекции, несмотря на то, что ИФН был очень эффективным против коронавируса в лабораторных испытаниях.
- У госпитализированных пациентов с COVID-19 не наблюдалось положительных эффектов ни при лечении ИФНβ-1a, ни при комбинированном лечении ИФНβ-1a и ремдесивиром. Фактически, комбинация ИФНβ-1а и ремдесивира приводила к худшим исходам по сравнению с лечением только ремдесивиром.
- У пациентов с умеренным COVI-19 пегилированный ИФН-α2b напротив ускорял время выведения вируса из организма.
- Пегилированный ИФН-λ на 50% снижал риск госпитализаций, связанных с COVID-19, а также уменьшал число посещений отделения неотложной помощи у лиц с высоким риском развития тяжелой формы COVID-19.
Модифицированный ИФНα2 – возможное новое средство для лечения COVID-19
Во время лечения, воздействующего на систему ИФН, важно определить оптимальный баланс стимуляции противовирусного ответа, избегая при этом чрезмерного воспаления и поддерживая восстановление тканей.
Модифицированный ИФНα2 (ИФНмод) может стать новым средством для лечения COVID-19. ИФНмод связывается с рецептором IFNAR2, но гораздо хуже – с рецептором IFNAR1, поэтому снижает передачу сигналов всех форм эндогенного ИФН-I. Исследования на раковых клетках показали, что ИФНмод слабо стимулирует противовирусные гены и не стимулирует воспалительные. А исследования на макаках-резусах, инфицированных вирусом иммунодефицита, показали, что ИФНмод ограничивает экспрессию как противовирусных, так и провоспалительных ISG.
При заражении коронавирусом у макак-резусов развивается заболевание легкой и средней степени тяжести, которое может прогрессировать до тяжелого заболевания. После заражения коронавирусом у макак наблюдается быстрый и устойчивый ответ ИФН-I, при этом многочисленные ISG активируются уже через 1 день после заражения.
Американские ученые исследовали, как ИФНмод влияет на ISG, репликацию и патологию коронавируса у макак-резусов.
ИФНмод снижает вирусную нагрузку в дыхательных путях
Ученые вводили ИФНмод неинфицированным макакам-резусам в дозе 1 мг/день внутримышечно в течение 4 дней подряд. После введения ИФНмод ISG умеренно повышались как в крови, так и в бронхах, но сигнальные и воспалительные гены IL-6 оставались неизменными. Введение ИФНмод неинфицированным макакам не влияло на сигнальные молекулы, связанные с воспалением и привлечением воспалительных клеток – уровни IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12p40, TNFβ, ИФНγ, MIP1α и MIP1β оставались прежними.
При стимуляции ИФНα ИФНмод подавлял экспрессию как противовирусных ISG (ISG15, OAS1), так и провоспалительного хемокина CXCL10.
Вывод. В отсутствие эндогенного ИФНα ИФНмод стимулирует слабый противовирусный ответ ИФН-I. Но при добавлении ИФНα ИФНмод подавляет как противовирусные, так и провоспалительные свойства ИФН-I.
Дальше ученые провели эксперимент на клетках, которые обрабатывали ИФНмод, а затем заражали коронавирусом. ИФНмод подавлял репликацию коронавируса дозозависимым образом. При самой высокой испытанной дозе количество копий вирусной РНК снижалось до 80%.
Затем ученые вводили ИФНмод макакам-резусам в дозе 1 мг/день внутримышечно в течение 4 дней: за день до заражения коронавирусом, в день заражения и в течение 2 дней после заражения. У большинства животных не было клинических признаков заболевания. ИФНмод хорошо переносился без признаков клинической патологии, вредного воздействия на почки и печень. Введение ИФНмод в течение 2 дней после заражения резко снижало уровень вирусной нагрузки:
- в образцах бронхов – более, чем в 3000 раз;
- в мазках из носа – более, чем в 1500 раз;
- в мазках из горла – в 12 раз в первый день и в 570 раз во второй.
После прекращения введения ИФНмод вирусная нагрузка оставалась стабильной до 7 дней после заражения.
Вывод. Лечение ИФНмод быстро и радикально снижало вирусную нагрузку в дыхательных путях макак-резусов, зараженных коронавирусом.
ИФНмод уменьшает патологию легких и снижает маркеры воспаления при коронавирусной инфекции
Макаки, которым вводили ИФНмод, через два дня после заражения коронавирусом имели в 1500 и 500 раз меньшую вирусную нагрузку в верхних и нижних сегментах легких соответственно, по сравнению с нелеченными макаками.
Как у нелеченных, так и у макак, которым вводили ИФНмод, через два дня после заражения не наблюдалось патологии легких. Однако через 4 и 7 дней после заражения патология появлялась, в гораздо большей степени – у нелеченных макак. Общий балл патологии легких у макак из группы ИФНмод и нелеченных соответственно: 3,8 и 10,0. Средний балл патологии легких на долю в группе ИФНмод и нелеченной: 1,2 и 2,5.
Ключевая особенность COVID-19 – выработка множественных медиаторов воспаления и привлечение воспалительных клеток к месту инфекции. У нелеченных макак через 2 дня после заражения коронавирусом сильно повышался уровень воспалительных сигнальных молекул в образцах бронхов. Те же сигнальные молекулы оставались на нормальных уровнях у макак, которым вводили ИФНмод. Медиаторы воспаления в группе ИФНмод и нелеченной соответственно:
- IL-1β: 0,81 против 8,1;
- IL-6: 2,92 против 196,9;
- TNFβ: 0,99 против 1,77;
- IFNγ: 0,86 против 2,15.
ИФНмод снижает уровень воспалительных моноцитов и подавляет экспрессию SIGLEC-1
В крови пациентов с тяжелым COVID-19 повышен уровень воспалительных моноцитов. У макак, зараженных коронавирусом, процент воспалительных моноцитов от общего количества моноцитов крови увеличился с 11 до 31% через два дня после заражения коронавирусом. Однако у макак, которым вводили ИФНмод, процент воспалительных моноцитов увеличился с 14 только до 18%. Эта разница между группой ИФНмод и нелеченной сохранялась до 4 дней после заражения, когда у нелеченных макак воспалительные моноциты составляли 19%, а у макак в группе ИФНмод – 10%. Таким образом, ИФНмод снижал вероятность системного воспаления и воспаления нижних дыхательных путей.
На мембране моноцитов присутствует чувствительный к интерферону белок SIGLEC-1, который функционирует как рецептор прикрепления коронавируса. Активация SIGLEC-1 на моноцитах человеческой крови – ранний маркер коронавирусной инфекции и тяжелого заболевания. У нелеченных макак, зараженных коронавирусом, наблюдалась сильная и быстрая активация SIGLEC-1 на моноцитах крови. Через два дня после заражения коронавирусом процент моноцитов, экспрессирующих SIGLEC-1, возрос от 0,5 до 91,7%. Экспрессия SIGLEC-1 была значительно ниже у макак, которым вводили ИФНмод – 80,6%. Таким образом, ИФНмод ослаблял противовирусные и провоспалительные ISG.
ИФНмод снижает системное воспаление и воспаление в нижних дыхательных путях
Коронавирус сильно повышал экспрессию ISG в образцах бронхов у нелеченных макак. У макак, которым вводили ИФНмод, экспрессия ISG была существенно ниже. К 7 дню после заражения у макак из группы ИФНмод уровни ISG вернулись к нормальным значениям, но у нелеченных макак оставались значительно повышенными. В крови макак из группы ИФНмод также наблюдалась сниженная экспрессия ISG, воспалительных генов и врожденных иммунных генов по сравнению с нелеченными макаками.
Во время острой коронавирусной инфекции ИФНмод почти полностью подавлял воспаление и значительно снижал привлечение и активацию миелоидных клеток и нейтрофилов в нижних дыхательных путях. ИФНмод эффективно подавлял систему ИФН-I в нижних дыхательных путях.
ИФНмод защищает клетки легких от гибели
Коронавирус вызывал активацию генов, связанных с реакцией на тепловой стресс и запрограммированной гибелью клеток, в клетках легких нелеченных макак. Напротив, в группе ИФНмод активация этих генов была ослаблена.
Вывод
Модифицированный ИФНα2 может связаться с рецептором интерферона IFNAR2, но гораздо хуже связывается с IFNAR1. Это приводит к занятости рецептора и блокирует связывание и передачу сигналов всех форм эндогенного ИФН-I, который вырабатывается в ответ на вирусную инфекцию.
У макак-резусов коронавирус вызывает сильный ответ ИФН-I, который приводит к воспалению и повреждению легких. Введение ИФНмод заметно снижает вирусную нагрузку в верхних и нижних дыхательных путях, воспаление и патологию легких. Таким образом, ИФНмод подавляет как репликацию коронавируса, так и воспаление, вызванное коронавирусом.
Введение ИФНмод до заражения коронавирусом приводит к тонкой активации противовирусных ISG, одновременно сильно ослабляя передачу сигналов эндогенного ИФН-I и защищая от связанной с ИФН-I иммунопатологии во время коронавирусной инфекции.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
