Интерфероны I типа (ИФН, IFN) – основная линия защиты организма от вирусов и патогенных микроорганизмов. Однако ответы ИФН-I на инфекцию могут быть как полезными, так и вредными для организма. Нарушение регуляции системы ИФН-I может вызывать аутоиммунные заболевания – интерферонопатии и системную красную волчанку (СКВ).

Все интерфероны I типа передают сигнал через рецептор ИФН-альфа (IFNAR) и заставляют клетку экспрессировать определенные гены, то есть формирует сигнатуру интерферона (IFNGS). Стимулированные интерфероном гены присутствуют у части пациентов с СКВ и другими аутоиммунными заболеваниями, такими как миозит, синдром Шегрена, системный склероз и ревматоидный артрит. Недавние данные также указывают на то, что передача сигналов ИФН-I – ключевой фактор воспалительного процесса при неаутоиммунных заболеваниях, таких как солидные опухоли и инфаркт миокарда.

Защитные функции интерферонов I типа

Плазмацитоидные дендритные клетки (pDC) — главные производители интерферона во время противовирусного иммунного ответа. Экспрессия ИФН-I запускается рецепторами распознавания образов, воспринимающими нуклеиновую кислоту, такими как TLR (сенсор ДНК и РНК), RIG-I (РНК-сенсор) и cGAS (ДНК-сенсор).

Хотя интерфероны I типа передают сигнал через один и тот же рецептор IFNAR, подтипы ИФН-I (например, ИФН-α и ИФН-β) могут выполнять как отдельные, так и перекрывающиеся функции в защите организма. Их роль в конкретном контексте определяется различиями во времени, величине сигнала интерферона и источнике подтипа ИФН-I. Например, стимуляция cGAS предпочтительно вызывает ответ ИФН-β, тогда как стимуляция TLR преимущественно увеличивает экспрессию ИФН-α.

Интерфероны I типа:

  • Стимулируют созревание дендритных клеток в антигенпрезентирующие клетки.
  • Регулируют выживание, активацию и дифференцировку B-клеток и T-клеток, которые, в свою очередь, способствуют дальнейшему продуцированию интерферона pDC.
  • Запускают дифференцировку В-клеток в отдельную провоспалительную субпопуляцию плазматических клеток, которые секретируют белок ISG15. ISG15 регулирует противовирусную активность, усиливает производство лимфоцитами ИФН-гамма, подавляет ответ ИФН-I.

Нарушение функций интерферона I типа является признаком СКВ и других заболеваний, вызванных ИФН.

ИФН-I при аутоиммунных заболеваниях

СКВ и интерферонопатии

Системная красная волчанка – хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание, поражающее соединительную ткань и сосуды микроциркуляторного русла. СКВ могут вызывать генетические, гормональные, а также факторы окружающей среды. Нарушение регуляции ИФН-I — ключевой фактор в патогенезе СКВ.

Взаимодействие ИФН-I с иммунными клетками может способствовать патогенезу волчанки:

Клетка-мишень Эффекты ИФН-I
NK-клетки Повышает способность уничтожать злокачественные, зараженные и аномальные клетки.
CD4+ Т-клетки Увеличивает выживаемость T-хелперов, способствует их дифференцировке, повышает экспрессию рецептора интерлейкина 12 (IL-12R) и стимулирует образование клеток памяти.
CD8+ цитотоксические Т-клетки Повышает цитотоксичность, замедляет апоптоз.
Регуляторные Т-клетки Подавляет активность Treg, которые регулируют силу и продолжительность иммунного ответа.
Th17 Т-клетки Способствует дифференцировке T-хелперов в T17 и продукции IL-17. T17 играют важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний.
Макрофаги Усиливает внутриклеточное уничтожение патогенов и экспрессию костимулирующих молекул.
Дендритные клетки Ускоряет созревание дендритных клеток и презентацию антигена.
pDC Повышает продукцию ИФН-I, поступающего в лимфатические узлы.
В-клетки Стимулирует дифференцировку плазматических клеток, переключение изотипа антител, усиливает продукцию антител, образование клеток памяти и секрецию ISG15 в плазматических клетках.
Нейтрофилы Способствует высвобождению митохондриальной ДНК, которая активирует синтез эндогенного интерферона.
Эндотелиальные клетки Запускает апоптоз, нарушает регенерацию.
Микроглия Способствует сокращению числа синапсов.

До 87% детей и взрослых пациентов с СКВ имеют IFNGS. Остается неясным, как IFNGS связана с прогрессированием заболевания. Однако недавно было показано, что оценка ИФН позволяет прогнозировать развитие СКВ у лиц из группы риска. Альтернативные биомаркеры активности ИФН-I включают ИФН-α и белок Siglec-1, который экспрессируется исключительно на резидентных дендритных клетках, происходящих из моноцитов, и резидентных тканевых макрофагах. Ответ ИФН-α повышен в группе риска и у пациентов с СКВ. Более высокий уровень Siglec-1 связан с заболеванием почек при СКВ. На индивидуальном уровне  с активностью заболевания СКВ могут лучше коррелировать другие сигнатуры генов, такие как сигнатуры плазмобластов и нейтрофилов.

Первичным источником ИФН-I у пациентов с волчанкой, скорее всего, являются pDC, хотя нельзя исключать роль других ядерных клеток, продуцирующих ИФН, включая макрофаги. Клетки пациентов с СКВ постоянно продуцируют ИФН-I, что вызывает повреждение тканей. Также у пациентов с СКВ нарушен клиренс погибших клеток. Поэтому у этих пациентов во внеклеточном и внутриклеточном пространстве накапливаются эндогенные нуклеиновые кислоты, что приводит к гиперреактивности иммунитета и предрасполагает пациентов с СКВ к усилению воспалительной реакции на последующую вирусную инфекцию.

При СКВ нарушена экспрессия мобильных генетических элементов — последовательностей ДНК, которые могут менять свое положение внутри генома. Поэтому мобильные генетические элементы могут активировать TLR и цитозольные рецепторы, воспринимающие нуклеиновую кислоту, и запускать продукцию ИФН-I.

И эндосомные, и цитозольные рецепторы нуклеиновых кислот участвуют в патогенезе СКВ. Однако остается неизвестным, достаточна ли чрезмерная активация одного типа рецепторов для стимулирования активности заболевания. У новорожденных мышей инфицирование РНК-вирусом лимфоцитарного хориоменингита (LCMV) вызывает волчаночноподобное заболевание в возрасте 2–5 месяцев через эндосомный рецептор TLR и цитозольную митохондриальную противовирусную передачу сигналов (MAVS), которая зависит от продукции ИФН-I. LCMV-индуцированная волчанка зависит от pDC и эндосомного рецептора TLR. Одной передачи сигналов MAVS недостаточно, чтобы вызвать симптомы, подобные волчанке. Недавние данные свидетельствуют о том, что экзогенная (например, вирусная) или эндогенная цитозольная РНК может активировать ДНК-сенсор cGAS, запуская высвобождение митохондриальной ДНК и продукцию ИФН-β.

ИФН-I и антитела против нуклеиновых кислот могут изменять поведение клеток относительно поврежденной ДНК. Нейтрофилы, примированные ИФН-I и подвергшиеся действию активирующих рецептор TLR аутоантител, сохраняют и вытесняют окисленную митохондриальную ДНК, которая заставляет pDC продукцировать ИФН-I. Спонтанная активация MAVS в лимфоцитах пациентов с СКВ коррелирует с митохондриальным окислительным стрессом и повышенными уровнями ИФН-I в сыворотке крови.

Генетический фон увеличивает экспрессию ИФН-I и способствует риску СКВ. Глобальное исследование с использованием геномных данных более чем 27 000 человек, включая 11 590 пациентов с СКВ, подтвердило, что риск СКВ имеет как наследственно-зависимые, так и независимые от предков факторы. Шведские ученые продемонстрировали, что у пациентов с СКВ и повышенными уровнями белка STAT4 T-клеток (аллель риска STAT4) увеличена чувствительность T-клеток к интерлейкину 12 (IL-12) и ИФН-α. Более того, здоровые люди с вариантом аллели риска имеют нормальную чувствительность к IL-12, которая может стать волчаночной, если клетки этих людей подвергаются воздействию ИФН-α. Присутствие аллеля риска PNP было связано с зависимой от ИФН-I повышенной экспрессией мРНК в В-клетках, полученных от пациентов с СКВ.

Синдром Шегрена

Синдром Шегрена – это аутоиммунное заболевание, которое в первую очередь поражает экзокринные железы. Нарушение регуляции системы ИФН-I является ключевым фактором воспаления. Однако эффекты ИФН-I при синдроме Шегрена могут быть специфичными для подтипа. ИФН-β может снижать экспрессию провоспалительных медиаторов в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с синдромом Шегрена.

Как и в случае СКВ, пациенты с синдромом Шегрена могут быть разделены на тех, кто имеет и не имеет IFNGS. У пациентов с сигнатурой интерферона повышена экспрессия фактора активации В-клеток (BAFF) и больше распространены аутоантитела к антигену А, связанному с синдромом Шегрена (SSA, также называется анти-Ro / SSA) и B (SSB, также называется анти-La / SSB), по сравнению с пациентами без сигнатуры интерферона.

Также пациентов можно разделить на группы по наличию или отсутствию сигнатуры интерферона II типа. В исследовании фазы 2, посвященном оценке влияния антитела против BAFF — белимумаба, экзокринное воспаление у пациентов с синдромом Шегрена, низкое количество естественных киллерных клеток в крови и слюне было единственным предиктором ответа на белимумаб. Авторы предположили, что могут существовать две группы пациентов с синдромом Шегрена: одна — с преобладающей осью ИФН-I-BAFF-B-клетки (т.е. отвечающие на белимумаб), а другая — с преобладающей осью ИФН-II-NK-клетки (не отвечающие).

Системный склероз

Системный склероз — атипичное аутоиммунное заболевание, в котором как воспалительные (например, васкулопатия), так и невоспалительные (например, кожный и висцеральный фиброз) процессы вносят вклад в клинические проявления.

Кожные pDC и нарушение регуляции ИФН-I участвуют в клинических проявлениях системного склероза, включая фиброз, а IFNGS присутствует более чем у 68% пациентов. pDC в коже пациентов с системным склерозом аномально экспрессируют рецептор TLR8, который отвечает за секрецию pDC белка CXCL4, также называемого тромбоцитарным фактором 4. TLR8 и TLR9 заставляют pDC продуцировать ИФН-I, а под воздействием CXCL4 продукция интерферона усиливается. Аномальная экспрессия TLR8 и последующая секреция как CXCL4, так и ИФН-α pDC могут частично объяснить, почему волчанка и системный склероз имеют такие различные клинические проявления. Воздействие на pDC, а не на конкретный ИФН, может быть более эффективным подходом к лечению пациентов с системным склерозом.

Миозит

Идиопатические воспалительные миопатии — системные аутоиммунные заболевания, основной мишенью которых являются мышцы и часто кожа. Они включают полимиозит и дерматомиозит.

Биопсии мышц пациентов с дерматомиозитом характеризуются большим количеством pDC, заметной IFNGS и обильным содержанием белка 1 устойчивости к миксовирусам, экспрессия которого зависит от ИФН-I. Это подчеркивает потенциальную роль ИФН-I в стимулировании активности заболевания. Кроме того, IFNGS и уровни регулируемых ИФН-I хемокинов в крови коррелируют с активностью заболевания у пациентов с дерматомиозитом. ИФН-β является преобладающим подтипом ИФН-I в сыворотке крови пациентов с дерматомиозитом и коррелирует с IFNGS. В соответствии с этими данными, тяжелый дерматомиозит может быть спровоцирован терапией ИФН-β при рассеянном склерозе (РС). Хотя ИФН-β преобладает, ИФН-α также участвует в патогенезе дерматомиозита. ИФН-α стимулирует рост популяции незрелых переходных B-клеток с провоспалительными свойствами при ювенильном дерматомиозите.

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит – это хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание, которое в первую очередь поражает суставы, но как системное заболевание имеет внесуставные проявления: поражает глаза, сердце, легкие и другие органы.

При ревматоидном артрите в синовиальной оболочке повышены уровни pDC и ИФН-α / β. До 50% пациентов с ревматоидным артритом имеют IFNGS в периферической крови. Исходная активность ИФН-I, которую количественно определяют по белку ИФН-I и экспрессии IFNGS, может предсказать клинический ответ на антагонисты TNF и отсутствие ответа на ритуксимаб у пациентов с ревматоидным артритом. Однако IFNGS может не отражать активность заболевания ревматоидным артритом, и существует ли причинная связь между IFNGS и патогенезом ревматоидного артрита, в настоящее время неясно. Это подтвердило британское исследование: pDC пациентов с ранним ревматоидным артритом, ранее не принимавших лекарственные препараты, экспрессировали гены, свидетельствующие об усилении иммунной толерантности.

Пациенты с дефицитом аутоиммунного регулятора

Аутоиммунный регулятор (AIRE) – это белок, который регулирует экспрессию генов так, чтобы нужная клетка экспрессировала гены в нужное время в нужном количестве. AIRE  устраняет самореактивные Т-клетки, которые могут вызвать аутоиммунное заболевание. Дефицит AIRE вызывает аутоиммунный полиэндокринный синдром 1 типа (APS-1). При APS-1 нарушаются функции нескольких эндокринных или неэндокринных желез. Лица с дефицитом AIRE обладают аутореактивностью по отношению к аутоантигенам, включая те, которые обычно связаны с рассеянным склерозом, СКВ, сахарным диабетом I типа и ревматоидным артритом. При этом два последних заболевания встречаются у людей с дефицитом AIRE реже, чем можно было ожидать.

Исследования сывороток пациентов с APS-1 и контрольной группы показали, что помимо общей потери толерантности к Т-клеткам, у пациентов с APS-1 есть два типа дисрегуляции В-клеток:

  1. разнообразная или отдельная реактивность к до 100 различных генных продуктов, многие из которых регулируются AIRE;
  2. общая реактивность по отношению к стероидогенным ферментам и отдельным цитокинам, ни один из которых, очевидно, не регулируется AIRE.

Примечательно, что высокоэффективные антитела к ИФН-α присутствовали почти у всех пациентов, предотвращая передачу сигналов через рецептор IFNAR. Антитела к ИФН-α отрицательно коррелировали с распространенностью сахарного диабета I типа у пациентов с такими признаками инслинозависимого диабета как антитела к глутаматдекарбоксилазе GAD65 и GAD67. Таким образом, специфические аутоантитела могут активно ограничивать определенные заболевания у лиц с дефицитом AIRE.

Что интересно, наличие антител против ИФН-α не предрасполагает пациентов с APS-1 к тяжелым вирусным инфекциям. Это может означать, что противовирусная защита сохранилась и работает через ИФН-β или другие ИФН.

Интерферон I типа при неаутоиммунных заболеваниях

Туберкулез

Инфекция Mycobacterium tuberculosis — основная причина смертности от инфекционных заболеваний. У большинства людей инфекция M. Tuberculosis контролируется иммунным ответом, при этом CD4+ Т-клетки, IL-12, ИФН-γ и TNF являются наиболее важными факторами. Остается неясным, почему некоторые люди не защищены от развития активного туберкулеза (ТБ).

Пациентов с активным ТБ можно отличить от пациентов с латентным по наличию в клетках периферической крови повышенной экспрессии ИФН-I-стимулированных генов и сниженной экспрессии генов IFNG и TBX21. Ген IFNG кодирует интерферон гамма, который запускает клеточный ответ на вирусные и микробные инфекции. TBX21 отвечает за продукцию клетками Th1 интерферона гамма. Наличие ИФН-I-стимулированных генов коррелирует с рентгенологическими свидетельствами активного туберкулеза и уменьшается при успешном лечении. Эти данные и результаты исследований туберкулеза на мышах подтверждают роль интерферонов I типа в патогенезе туберкулеза.

Разные штаммы M. tuberculosis вызывают различные ответы ИФН-I:

  • Распознавание одного конкретного штамма рецептором TLR4 было связано с продукцией ИФН-β и повышенной вирулентностью, при этом патология легких наблюдалась на ранней стадии развития инфекции.
  • Конкретные штаммы tuberculosis могут различаться по своей способности вызывать митохондриальный стресс, генерацию активных форм кислорода и высвобождение митохондриальной ДНК в цитозоль.
  • Высвобождение митохондриальной ДНК способствует тому, что рецептор cGAS и ген STING (стимулятор интерферонового ответа) запускают производство ИФН-β после инфицирования tuberculosis.

Воздействие ИФН-I на ТБ зависит от контекста:

Понимание механизмов, ответственных за переключение с острой на устойчивую экспрессию ИФН-I при хронической инфекции M. tuberculosis может быть информативным для аутоиммунных заболеваний, таких как СКВ, при которых активация латентного вируса Эпштейна-Барра была предложена как фактор, который может вызвать аутоиммунитет у генетически предрасположенного человека.

ВИЧ-инфекция

ВИЧ-инфекция приводит к серьезной дисфункции иммунной системы, которая обычно характеризуется прогрессирующим истощением CD4+ Т-лимфоцитов. Несмотря на доступность улучшенных методов лечения, многие пациенты испытывают хроническое воспаление, связанное с устойчивой выработкой интерферона I типа.

Эффекты ИФН-I при воспалении, вызванном ВИЧ-1, могут быть специфичными для подтипа ИФН. В мозге, подвергающемся воздействию ВИЧ, ИФН-α способствует невропатологии, тогда как ИФН-β является нейропротекторным. Может существовать взаимосвязь между устойчивой IFNGS и прогрессированием заболевания. Инфекция, вызванная вирусом обезьяньего иммунодефицита (SIV), не прогрессирует у африканских зеленых мартышек и связана с временной IFNGS после острой инфекции. Напротив, инфекция SIV у азиатских макак прогрессирует и связана с устойчивой IFNGS. Остается неясным, является ли эта связь коррелятивной или причинной.

Патогенез ВИЧ-1, включая роль pDC и ИФН-I, был изучен на гуманизированных мышах. Эти мыши — иммунодефицитные животные, иммунитет которых восстановлен человеческими иммунными клетками / тканями. Гуманизированные мыши используются как модель функциональной иммунной системы человека in vivo, которая толерантна как к антигенам человека, так и к антигенам мыши. В этой модели ось pDC / IFN-I играет разные роли в острой и хронической ВИЧ-инфекции. ВИЧ проникает в pDC через рецептор CD4 и, активируя рецептор РНК TLR7, запускает продукцию ИФН-I. При острой ВИЧ-инфекции pDC способствуют подавлению репликации ВИЧ и праймированию Т-клеток против ВИЧ-1. При хронической ВИЧ-инфекции устойчивое производство pDC ИФН-I истощает Т-клетки. Таким образом, pDC могут играть противоположные роли в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции.

Во время лечения антиретровирусными препаратами репликация ВИЧ подавляется, и продукция вирусного антигена уменьшается ниже обнаруживаемых уровней в крови и других тканях. Клетки с ДНК ВИЧ-1 сохраняются в ткани, и, если противовирусное лечение прекращается, репликация вируса восстанавливается в течение 2 недель. Зависимость от комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) для подавления репликации вируса может быть воспроизведена на гуманизированных моделях мышей. Эти модели использовались для определения того, может ли воздействие на ось pDC / ИФН-I при лечении пациентов с воспалением органов, вызванным хронической ВИЧ-инфекцией, также предотвратить репликацию вируса при отмене КАРТ. Блокада IFNAR у ВИЧ-1-инфицированных гуманизированных мышей устранила созданную ВИЧ-1 иммунную гиперактивацию, предотвратила истощение T-клеток и восстановила их противовирусный иммунный ответ, уменьшила размер резервуара ВИЧ-1 и задержала репликацию вируса после отмены КАРТ.

Цель лечения ВИЧ-инфекции состоит в том, чтобы спасти популяцию Т-клеток, увеличивая выведение вируса из организма или контроль над вирусом. Поэтому теоретически для лечения хронической ВИЧ-инфекции не требуется пожизненного подавления ИФН-I. Если восстановление функции Т-лимфоцитов будет устойчивым, в будущих исследованиях можно будет оценить, уменьшает ли терапия ИФН-I вирусные резервуары и устраняет ли вирусную репликацию.

Онкология

Низкие уровни ИФН-I в опухоли обладают противораковым действием. Через T-клетки они активируют адаптивный иммунитет. Однако более высокие уровни эффективны за счет подавления образования новых кровеносных сосудов.

Обычные методы лечения рака, такие как лучевая терапия, химиотерапия и эпигенетические препараты, могут активировать систему ИФН-I и стимулировать иммунный ответ на рак. Генотоксическая терапия рака приводит к разрывам геномной ДНК, которая, в свою очередь, может действовать как стимул для рецептора распознавания образов cGAS и запускать передачу сигналов ИФН.

Недавние данные свидетельствуют о том, что передача сигналов ИФН-I также может играть пагубную роль в иммунном микроокружении опухоли:

  • Для пациентов с IFNGS-положительными опухолями рака молочной железы химиотерапия с большей вероятностью будет неэффективна, чем для пациентов с IFNGS-отрицательными опухолями.
  • В клетках рака молочной железы активация рецептора RIG-I с последующей экспрессией интерферон-стимулированных генов может увеличивать терапевтическую резистентность, прогрессирование и метастазирование при раке молочной железы.
  • Рецидив после лучевой терапии и лечения антицитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным белком 4 связан с пролонгированной передачей сигналов ИФН-I у мышей.

Таким образом, ИФН может оказывать положительное или отрицательное влияние на рост рака, и это влияние зависит от различных факторов, включая лечение, тип рака, микроокружение опухоли и уровень стимуляции ИФН.

Подробнее о роли интерферонов при онкологических заболеваниях — здесь.

Инфаркт миокарда

Коронарный атеросклероз развивается бессимптомно до тех пор, пока острый инфаркт миокарда не вызывает боли в груди, вынуждая пациентов обращаться за медицинской помощью. В первые несколько дней после инфаркта за гибелью клеток кардиомиоцитов следует стерильная воспалительная реакция, которая в конечном итоге переходит в фиброз. Понимание механизмов патологического ремоделирования желудочков – область интенсивных исследований.

Из поврежденных или умирающих из-за травмы или инфекции клеток высвобождаются молекулы DAMP – молекулярные паттерны, связанные с повреждениями. При инфаркте миокарда с разрывами двухцепочечной ДНК высвобождаются DAMP, которые вносят вклад в воспалительный ответ, запуская систему ИФН-I.

В мышиной модели ишемии миокарда IFNGS, зависящая от регулирующего фактора интерферона IRF3, была повышена в сердечных макрофагах через 4 дня после инфаркта. Для экспрессии интерферон-стимулированных генов были нужны рецепторы cGAS и IFNAR. Это означает, что эндогенные нуклеиновые кислоты являются триггером ответа ИФН-I. Собственная ДНК высвобождалась поврежденными кардиомиоцитами и поглощалась макрофагами. После инфаркта у мышей с дефицитом IRF3 или IFNAR показатели выживаемости улучшились. Введение антитела против IFNAR в течение 48 часов после ишемии миокарда уменьшило воспалительную реакцию и дилатацию желудочков, а также улучшило работу сердца по сравнению с мышами, которые не получали лечения. Таким образом, препараты ИФН-I могут быть полезными в период острой постмиокардиальной ишемии.

Выводы

СКВ возникает из-за нарушения регуляции ИФН-I. Данные клинических испытаний подтверждают, что воздействие на путь ИФН-I — эффективный терапевтический подход.

Анифролумаб — полностью человеческое моноклональное антитело против IFNAR — плюс стандарт лечения нейтрализовал IFNGS, снизил активность СКВ по сравнению с плацебо и хорошо переносился пациентами с СКВ в испытании фазы 2б.

Барицитиниб — ингибитор JAK — снижал активность СКВ в исследовании фазы 2, а также улучшал симптомы, позволял снизить дозировку кортикостероидов и нейтрализовывал IFNGS у пациентов с другими интерферонопатиями I типа, включая начавшийся во младенчестве хронический атипичный нейтрофильный дерматоз с липодистрофией, повышенной температурой и васкулопатией, связанной со STING.

Наличие IFNGS может предсказать клинический ответ на лечение, но пациенты без сильной IFNGS остаются важной субпопуляцией с клинически значимой активностью заболевания.

На сегодняшний день у пациентов, получающих терапию, направленную против ИФН-I, не наблюдалось серьезных побочных эффектов, связанных с лечением. Это интригует, поскольку система ИФН-I имеет фундаментальное значение как для врожденного, так и для приобретенного иммунитета.

Истощение pDC может быть более избирательным подходом к контролю избыточной продукции ИФН-I при аутоиммунных заболеваниях, потому что другие популяции клеток, также продуцирующих ИФН, будут сохранены. В настоящее время для лечения СКВ разрабатывается гуманизированное моноклональное антитело к антигену 2 дендритных клеток крови — BIIB059. Исследование фазы 1 показало благоприятный профиль его безопасности, снижение экспрессии ИФН-стимулированных генов и снижение активности кожных заболеваний.

Для выявления механизмов запуска ответа ИФН-I и реакции на него при аутоиммунных и неаутоиммунных воспалительных заболеваниях необходимы дополнительные исследования, особенно в отношении определения факторов производства ИФН-I и влияния этих цитокинов на популяции Т-клеток. Устойчивое продуцирование ИФН-I при хронических инфекциях контрастирует с преходящим и хорошо контролируемым ответом при острых вирусных инфекциях, но может быть механически сходным с нарушением регуляции, наблюдаемым в системе ИФН-I при аутоиммунных заболеваниях, вызванных ИФН.

Роль ИФН-I при раке и хронических инфекциях сложна и зависит от контекста: иногда они друзья, а иногда — враги. Учитывая распространенность рака и хронических инфекций туберкулеза и ВИЧ, лекарственные препараты, которые воздействуют на систему интерферона I типа, могут спасти здоровье людей во всем мире.

Источник

Type I interferons in host defence and inflammatory diseases