Типы интерферонов

Интерфероны – это сигнальные молекулы, которые регулируют иммунитет и защищают организм от патогенов. Интерфероны делятся на три группы: ИФН-I, ИФН-II и ИФН-III.

Интерфероны I типа: ИФН-альфа, бета, дельта, эпсилон, дзета, каппа, ню, тау, омега, – обладают прямым противовирусным действием. Все они связываются с одним и тем же рецептором интерферона I типа (IFNAR1), но действовать могут по-разному в зависимости от контекста и подтипа. ИФН-I активируют врожденный и приобретенный иммунитет. Однако также они могут ослаблять активацию иммунной системы.

Интерферон II типа – ИФН-гамма – действует в основном на специализированные иммунные клетки – макрофаги.

Интерферон III типа – ИФН-лямбда, IL-28/29 – важный компонент врожденного иммунного ответа. Он защищает слизистую оболочку от вирусов, грибков и простейших микроорганизмов. Доказано, что ИФН-лямбда играет важную роль в защите от вируса гепатита С.

Запуск интерферонового ответа

При вирусных инфекциях обычно запускается ответ интерферона I типа. Рецепторы распознавания образов (PRR), расположенные на поверхности клетки, в цитоплазме и в эндосомах, распознают чужеродные нуклеиновые кислоты и патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP). Наиболее важные факторы, которые запускают ответ ИФН-I: Toll-подобные рецепторы 3, 4, 7, 8 и 9, цитозольный PRR, MDA-5, Cardif и cGAS. Интерфероны связываются с цитозольным рецептором IFNAR и активируют ИФН-стимулированные гены (ISG), которые ограничивают жизненный цикл вируса в инфицированных клетках и вызывают антивирусное состояние в клетках-свидетелях.

Противовирусное действие интерферона

Почти все ядросодержащие клетки могут реагировать на ИФН-I. При передаче сигналов ИФН-I активируется несколько противовирусных генов. Один из первых ISG – белок устойчивости к миксовирусу (Mx). Mx1 борется с белковыми оболочками вируса до репликации. Mx2 предотвращает проникновение ВИЧ-1 в ядро клетки.​ Оба они вызывают разрушение белковой оболочки вируса и вирусного генома.

На стадии синтеза вирусных белков активируется фермент OAS, который расщепляет вирусную РНК. Фермент PKR ограничивает синтез клеточных и вирусных белков.

Последний шаг в жизненном цикле вируса – это выход из клетки. ISG Tetherin улавливает вирусные частицы многих оболочечных вирусов, прикрепляя их к клетке-хозяину.

Интерфероны и системный аутоиммунитет

Кроме борьбы с патогенами, ИФН-I играет различные роли при аутоиммунных заболеваниях:

  • Повышенный уровень ИФН-I вносит вклад в патогенез системной красной волчанки.
  • Интерферон I типа может ускорить развитие диабета I типа.
  • С помощью блокирования интерферона-гамма можно подавить начало диабета.

Интерфероны в центральной нервной системе (ЦНС)

В здоровом мозге вырабатывается интерферон I типа. Это доказывают исследования:

  • Микроглия с дефицитом фермента Usp18, который прекращает передачу сигнала ИФН-I, не могла подавлять ответ ISG. Это приводило к гиперактивному состоянию ИФН-I.
  • Продукция низкого уровня ИФН-бета усиливает активацию микроглии и фагоцитоз остатков миелина и погибших клеток в ЦНС, за счет чего уменьшает воспаление. Микроглия вырабатывает ИФН-бета при аутоиммунном энцефаломиелите: микроглия была обнаружена в воспаленных очагах с миелиновыми обломками.
  • С другой стороны, полное отсутствие ИФН-бета сопровождалось нейродегенерацией.

Эти данные указывают на то, что точная настройка передачи сигналов ИФН важна не только во время инфекции, но и для оптимального функционирования мозга.

Вирусы запускают ответ интерферона в головном мозге

Микроглия – это резидентные макрофаги в ЦНС, которые играют важную роль в физиологических и иммунологических процессах в головном мозге. Они являются основными продуцентами ИФН-I в ЦНС после инфицирования вирусом простого герпеса 1 типа.

Астроциты также продуцируют интерферон I типа – ИФН-бета, реагируя на нейротропные вирусы: вирус бешенства, вирус везикулярного стоматита и вирус мышиного энцефаломиелита Тейлера.

  • При заражении вирусами иммунодефицита обезьяны и человека (SIV и ВИЧ) в головном мозге вырабатывается ИФН-альфа.
  • При заражении мышей вирусом Ла Кросса (LACV) как микроглия, так и астроциты производят ИФН-бета.
  • Исследования церебральных органоидов человека, содержащих множество развивающихся нейронов, показали, что LACV способен инфицировать нейроны и вызывать их гибель.Реакции в клетках варьировались в зависимости от стадии развития. Нейроны, экспрессирующие более низкие уровни ISG, погибали быстрее. Созревание нейронов увеличивало скорость их гибели от LACV из-за более низкой чувствительности к ИФН.

Мозг при ВИЧ-инфекции

При инфицировании головного мозга лентивирусами, вирусами иммунодефицита человека и кошек (ВИЧ-1 и FIV) может возникнуть повреждение нейронов, воспаление и нейроповеденческие нарушения. В исследовании было показано, что ISG действуют на эндотелиальные клетки микрососудов головного мозга человека. Это может частично объяснить дисфункцию гематоэнцефалического барьера при ВИЧ-инфекции. В головном мозге ВИЧ-инфицированных пациентов повышена экспрессия ISG: Mx1 и CD317. Исследования in vivo на животных, инфицированных штаммами вируса иммунодефицита кошек FIV (ch) или FIV (ncsu), показали, что у животных, инфицированных FIV (ch), наблюдались нарушения памяти и скорости движения по сравнению с группами, инфицированными FIV (ncsu) и ложно-инфицированными.

ИФН-I защищает мозг при вирусной инфекции

Реовирусная инфекция также может запустить ответ ИФН-I в головном мозге. У мышей после внутричерепного введения реовируса серотипа 3 (T3) или серотипа 1 (T1) в ткани головного мозга наблюдалась повышенная экспрессия ИФН-альфа, ИФН-бета и ISG Mx1. Отсутствие этого ответа ИФН-I увеличивало летальность мышей. Это указывает на защитную роль ИФН-I в головном мозге.

Вирус гепатита мышей (MHV) запускает ответ ИФН-бета в головном мозге, который подавляет инфекцию. Рецептор MDA5 распознает MHV и запускает ответ ИФН-I в микроглии.

Интерферон в развивающемся мозге

В зависимости от стадии беременности определенные инфекции, известные как TORCH (токсоплазмоз, краснуха, цитомегаловирус, вирус простого герпеса) и другие вирусные инфекции, такие как парвовирус B19, ветряная оспа и вирус Зика, серьезно влияют на плод. Помимо ряда других симптомов, часто встречаются такие нарушения ЦНС как уменьшение размера головного мозга (микроцефалия), скопление избыточной спинномозговой жидкости в желудочках головного мозга (гидроцефалия) и отложение кальция в различных областях мозга (церебральная кальцификация).

Вирус Зика вызывает тяжелую патологию плода и нарушения у младенцев, включая гибель плода, поражения головного мозга, задержку внутриутробного развития и микроцефалию. У свиней без врожденных дефектов через месяц после рождения в плазме крови был высокий уровень ИФН-альфа, в то время как у пораженного вирусом Зика потомства наблюдалось резкое отключение ИФН-альфа во время социального стресса. Следовательно, инфицирование плода вирусом Зика изменяет ответ на ИФН-I и вызывает молекулярную патологию головного мозга, которая сохраняется после рождения у потомства при отсутствии врожденного синдрома Зика.

Миграция клеток нервного гребня (NCC) обязательна для нормального развития коры головного мозга. Мутации в гене DCX приводят к аномальной миграции нейронов, которая вызывает микроцефалию и задержку развития. Длительное воздействие ИФН-бета при низких концентрациях подавляет миграцию NCC. Таким образом, врожденное воздействие ИФН-бета на уязвимой стадии развития вносит свой вклад в различные аномалии ЦНС, как и при TORCH-инфекциях. Генетическое заболевание, описанное как Pseudo-TORCH 2 (PTORCH2), подтверждает это предположение. PTORCH2 характеризуется мутациями в гене USP18, которые приводят к полному отсутствию белка USP18 и нарушению регуляции экспрессии ИФН-I. У пациентов с PTORCH2 наблюдалось множество неврологических симптомов, включая микроцефалию, церебральную кальцификацию, тромбоцитопению и другие. По аналогии, у мышей с дефицитом USP18 наблюдаются невропатологические симптомы и гидроцефалия.

Синдром Айкарди-Гутьера (AGS 1-7) – это группа воспалительных заболеваний с различными тяжелыми неврологическими симптомами, повышенной активностью ИФН-альфа в спинномозговой жидкости и крови и повышенными уровнями ISG в периферической крови при отсутствии инфекции.

Интерфероны регулируют воспаление в головном мозге

ИФН-I и ИФН-гамма играют различные роли в рекрутировании иммунных клеток в ЦНС. Эти интерфероны важны для поддержания, защиты и восстановления мозга.

Интерферонотерапия – один из вариантов лечения рассеянного склероза. Преимущества ИФН-бета-терапии были продемонстрированы в нескольких исследованиях:

  • У пациентов, получавших ИФН-бета-1a, интерферонзначительно замедлял атрофию серого вещества и мозга в целом по сравнению с контрольной группой, отказавшейся от лечения интерфероном.
  • Хотя точный молекулярный механизм терапии ИФН-I у пациентов с рассеянным склерозом еще предстоит показать, несколько исследований предполагают, что это может быть связано с модификацией гематоэнцефалического барьера. ИФН-бета стабилизирует гематоэнцефалический барьер.
  • Лечение ИФН-бета пациентов с рассеянным склерозом активирует сигнальный путь JAK-STAT.
  • Пациенты, не отвечающие на терапию ИФН-бета, показали большую активацию сигнального пути JAK-STAT с повышенными уровнями IFNAR1 и pSTAT1 в моноцитах.

При другом аутоиммунном заболевании – системной красной волчанке (СКВ), повышенный уровень ИФН-I считается признаком заболевания. У пациентов с СКВ хронически сохраняются высокие уровни ИФН и ISG. У некоторых пациентов с СКВ уровень ISG часто повышается из-за ИФН-гамма. Однако наиболее распространенная причина – ИФН-альфа. Также в крови пациентов с СКВ повышены другие ИФН-I: ИФН-бета и ИФН-омега. Ученые предполагают, что ИФН-альфа активирует нейротоксические лимфоциты, которые могут вызвать повреждение ЦНС.

Влияние интерферона на гематоэнцефалический барьер и кровообращение

Гематоэнцефалический барьер защищает ЦНС от патогенов. Он регулирует прохождение молекул и клеток в ЦНС и состоит из плотно соединенных эндотелиальных клеток микрососудов головного мозга, перицитов, встроенных в базальную мембрану микрососудов, и отростков астроцитов, покрывающих микрососуды. Изменения гематоэнцефалического барьера являются признаком нескольких заболеваний, включая рассеянный склероз.

Нарушение гематоэнцефалического барьера облегчает проникновение циркулирующих патогенов в ЦНС. Однако оно также может потребоваться для работы клеточного иммунитета и полного выведения патогенов из ЦНС.

Помимо того, что ИФН-бета обладает иммуномодулирующей функцией, он стабилизирует гематоэнцефалический барьер.

ИФН-III также может защитить мозг от инфекции. Недавнее исследование с использованием вируса Западного Нила показало, что, хотя ИФН-III не оказывает прямого противовирусного действия, он снижает проницаемость гематоэнцефалического барьера. В этом исследовании ИФН-III защищал мозг от распространения вируса и улучшал выживаемость мышей.

ИФН-II (ИФН-гамма) секретируется естественными киллерами (NK) и активированными Т-клетками. В ответ на ИФН-гамма некоторые клетки секретируют белок CXCL10. Этот белок привлекает лейкоциты в очаг инфекции. Но из-за этого CXCL10 и, следовательно, ИФН-гамма косвенно разрушают гематоэнцефалический барьер, как это происходит при заражении вирусом бешенства. Однако в другом исследовании сообщается о том, что ИФН-гамма напрямую нарушает регуляцию барьерных функций эндотелия сосудов.

Интересно, что ИФН-I снижает когнитивную функцию во время старения. Исследование показало, что в сосудистом сплетении желудочков мозга старых мышей увеличена экспрессия генов, стимулированных ИФН-I. Это же было обнаружено и в мозге пожилых людей. Блокирование передачи сигналов ИФН-I в старом мозге частично восстанавливает когнитивные функции и нейрогенез гиппокампа, а также восстанавливает ИФН-II-зависимую активность сосудистого сплетения, которая теряется с возрастом.

Другое исследование показало, что предварительное введение поли (I:C) защищает от церебрального ишемического повреждения. Обработка поли (I:C) запускает ответ ИФН-бета в астроцитах и ​​микроглии и поддерживает параклеточный и трансцеллюлярный транспорт через эндотелий, а также ослабляет падение трансэндотелиального электрического сопротивления. Это означает, что активация рецептора распознавания образов TLR запускает ответ интерферона в головном мозге, который защищает мозг от инсульта.

Роль интерферона I типа в когнитивных, психологических функциях и дегенерации

У инфицированных вирусом людей часто возникают болезненное поведение и когнитивная дисфункция. Изменения в поведении зависят от эндотелиальной и эпителиальной цепи рецептора ИФН-I головного мозга. В ответ на стимуляцию ИФН-бета эндотелий и эпителий мозга производят белок CXCL10, который нарушает синаптическую пластичность и вызывает поведенческие изменения. Поэтому лечение ИФН-I может вызывать депрессию как побочный эффект. Это наблюдается у пациентов, которых лечат ИФН-I от вируса гепатита C. Недавнее исследование показало, что стандартное лечение вируса гепатита C ИФН-альфа и рибавирином активировало 15 генов, которые связаны с развитием тяжелой депрессии. Начало депрессии при лечении ИФН-альфа коррелировало со снижением сывороточных уровней нейротрофического фактора головного мозга. Эти данные позволяют предположить, что ИФН-альфа может вызывать депрессию, снижая нейропротекторную способность.

Дегенерация аксонов, содержащих серотонин и норадреналин, участвует в патофизиологии депрессии. Исследование показало, что ИФН-альфа снижает плотность серотонинергических аксонов в вентральной медиальной префронтальной коре и миндалине и плотность норадренергических аксонов в дорсальной медиальной префронтальной коре, вентральной медиальной префронтальной коре и зубчатой ​​извилине.

ИФН-I может регулировать когнитивные функции мозга. Исследование, в котором ВИЧ вводили в мозг мышей, показало, что ВИЧ запускает в мозге ответ ИФН-альфа, который коррелирует с ошибками рабочей памяти у мышей с ВИЧ-инфицированными макрофагами.

ИФН-альфа может вызывать бессонницу. Провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1 β (IL1) и фактор некроза опухоли α (TNF-α), оказались важными регуляторами снаХроническая бессонница связана с повышением уровня IL-6, а также с переходом от ночной к дневной секреции IL-6 и TNF-α. Кроме того, у пациентов с вирусом гепатита C, получавших ИФН-альфа, снижались продолжительность и глубина сна, а режим сна соответствовал бессоннице. Следовательно, нарушения сна могут быть связаны с измененными уровнями медиаторов воспаления.

Выводы

В физиологических условиях астроциты ЦНС продуцируют ИФН-бета, который играет важную роль в поддержании функций головного мозга. Интерферон-бета регулирует удаление остатков миелина микроглией и поддерживает целостность гематоэнцефалического барьера.

Когда нейротропные вирусы инфицируют мозг, организм борется с ними с помощью врожденных иммунных ответов микроглии и астроцитов, выработки ИФН-альфа и / или бета и последующего адаптивного иммунного ответа.

Нарушение гематоэнцефалического барьера способствует проникновению периферических лимфоцитов и поэтому часто требуется для полного выведения патогенов из ЦНС. Это – воспалительный процесс. Однако воспаление в головном мозге также может вызывать неврологические нарушения. Неврологические нарушения зависят от инфицирующего вируса и вирусной нагрузки, а также от конституции и генетического фона организма.

Вирусные инфекции на уязвимых фазах эмбрионального развития вызывают тяжелую патологию плода и нарушения у младенцев. Из-за избыточного производства интерферона на стадии развития мозга у младенцев могут возникнуть такие неврологические симптомы как микроцефалия, гидроцефалия, церебральная кальцификация. Те же симптомы наблюдаются и при заболевании PTORCH2.

Генетические мутации, из-за которых в спинномозговой жидкости постоянно вырабатывается ИФН-альфа, вызывают серьезные неврологические симптомы, как при синдроме Айкарди-Гутьера. При таких генетических мутациях в периферической крови наблюдается повышенный уровень ISG, хотя инфекция отсутствует.

При аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка, уровни ИФН также изменены. Аутоиммунные заболевания могут вызывать психологические и когнитивные нарушения.

Точная настройка системы интерферона необходима для эффективной борьбы с инфекциями и оптимальной работы головного мозга.

Источник

Interferon in the CNS