Остеопороз — системное заболевание скелета, в результате которого в организме уменьшается объем костной ткани, снижается плотность костей, и кости становятся хрупкими. Остеопороз развивается из-за дисбаланса между активностью клеток, разрушающих кость (остеокласты) и формирующих кость (остеобластов). Наиболее часто переломы при остеопорозе происходят в запястьях, бедренных костях, позвонках.
Гомеостаз костей зависит от множества разных факторов: возраста, постменопаузного периода у женщин, воспалительных, аутоиммунных и инфекционных заболеваний. Один из путей влияния этих факторов на здоровье костей — через иммунную систему. Иммунная и скелетная системы связаны общими белковыми молекулами и биохимическими процессами, в частности, системой интерферона.
Интерфероны (ИФН, IFN) играют важную роль в метаболизме костей. Однако роль эта двойственна. В одних случаях интерфероны стимулируют образование костной ткани и замедляют развитие остеопороза, а в других случаях— способствуют разрушению костей и усугубляют течение болезни.
Интерфероны I типа чаще всего замедляют развитие остеопороза
Интерфероны I типа – самая большая группа интерферонов. Лучше всего изучены интерферон альфа и интерферон бета (ИФН-α, ИФН-β).
Интерферон альфа-2b облегчил тяжелый остеопороз пациента с системным иммунным заболеванием
В 1996 году швейцарские врачи из университета Берна описали многолетний опыт лечения 33-летнего мужчины с редким иммунным заболеванием — системным мастоцитозом. В результате болезни у пациента развился тяжелый остеопороз. При постановке диагноза у мужчины были выявлены множественные переломы грудных и поясничных позвонков. Биопсия подвздошной кости показала, что снижена продолжительность жизни и активность остеобластов — клеток, формирующих костную ткань. Анализы крови и мочи указывали на тяжелую форму остеопороза.
В течение 2 лет больному проводили лечение препаратом группы бисфосфонатов. Лечение не привело к заметному улучшению. За этот период у пациента случились новые переломы позвонков. Однако минеральная плотность кости (МПК) уменьшалась медленнее, чем до лечения.
Швейцарские врачи дополнили лечение мужчины внутривенным интерфероном альфа-2b (ИФН–α2b). Следующие 2 года пациент получал комбинированное лечение препаратом группы бисфосфонатов и ИФН–α2b. В течение первого года значительно увеличилась минеральная плотность кости, и в дальнейшем она оставалась стабильной.
За 2 года лечения у мужчины не было новых переломов, прошла боль в спине, улучшилось качество жизни. Лечение ИФН-α2b было прекращено в связи с хорошим самочувствием пациента.
Интерферон-β замедляет процессы разрушения костей в лабораторных исследованиях
В 2015 году ученые из университета Мюнхена (Германия) исследовали активность генов остеокластов и остеобластов при стимуляции интерфероном бета (ИФН-β). В исследовании участвовали 2 группы пациентов. Одна группа — люди, перенесшие плановую замену тазобедренного сустава, но не больные остеопорозом. Вторая группа — люди с остеопоротическими переломами и страдающие остеопорозом.
Ученые брали у людей из обеих групп образцы остеобластов и остеокластов. Затем выращивали эти культуры клеток в среде с интерфероном бета.
В результате ученые установили, что ИФН-β подавляет созревание остеокластов и уменьшает их активность. Эффект наблюдался в обеих исследуемых группах. Второй важный вывод — интерферон бета не подавляет активность остеобластов. Ученые предполагают, что обнаруженный ими механизм развития остеопороза может быть использован для лечения.
В 2002 году японские ученые из университета Токио провели аналогичное исследование на мышах. Исследователи показали важную регуляторную роль ИФН-β в гомеостазе костей. Для эксперимента ученые выбрали генно-модифицированных мышей, у которых не вырабатывался интерферон бета. В результате исследования у мышей развилась тяжелая остеопения — потеря костной массы, которая сопровождалась усиленным образованием остеокластов. Ученые предположили, что полученный результат может заложить молекулярную основу для лечения заболевания костей.
Интерферон-β в клиническом применении по–разному влияет на минеральную плотность костей
В 2008 году ирландские врачи из больницы Сент-Джеймс (Дублин) исследовали 37 пациентов с остеопорозом. Заболевание развилось в результате осложнения рассеянного склероза и кортикостероидной терапии.
Врачи провели всем пациентам иммуномодулирующую терапию интерфероном бета-1b. В результате лечения средний Z-показатель минеральной плотности кости бедра пациентов составил 0.72, а позвоночника – 0.53. Положительное значение Z-показателя МПК означает, что лечение благоприятно сказалось на состоянии костей пациентов. Ученые подчеркивают, что данный положительный результат был получен на фоне интенсивной пульс-терапии кортикостероидами.
Другое аналогичное исследование проводилось в 2010 году в университете Ататюрка (Турция). Ученые сравнили МПК пациентов, которые принимали ИФН-β1b, и пациентов, которые не принимали. Также как и в предыдущем исследовании, у всех испытуемых остеопороз был результатом осложнения рассеянного склероза и пульс-терапии кортикостероидами.
Ученые анализировали Т-показатель МПК пациентов обеих групп пациентов. Статистически значимой клинической пользы для костей пациентов от приема ИФН-β1b не было. Однако была подтверждена его безопасность применения для людей с рассеянным склерозом при пульс-терапии кортикостероидами.
Интерферон II типа в одних случаях стимулирует развитие остеопороза, а в других — замедляет
Единственным представителем интерферона II типа является интерферон гамма (ИФН-γ). Его функции в организме зависят от контекста физиологических и патологических состояний.
С одной стороны, ИФН-γ подавляет образование остеокластов, напрямую воздействуя на клетки-предшественники. С другой стороны, ИФН-γ косвенно стимулирует образование остеокластов, способствуя активации Т-клеток и производству ими белков, которые стимулируют образование остеокластов. Когда в организме есть дефицит эстрогена или хроническое воспаление, а также во время инфекции баланс этих противоположных процессов смещается в сторону резорбции кости, и развивается остеопороз.
Интерферон-γ предотвращает резорбцию кости в лабораторных исследованиях
В 2000 году японские ученые из университета Токио своим исследованием показали, что генетические дефекты в работе интерферона ИФН-γ приводят к тяжелому остеопорозу. Исследователи установили, что у мышей с дефицитом рецепторов к интерферону гамма происходит усиленная потеря костной массы за счет повышенного количества остеокластов.
В 2009 году международная группа ученых из США и Южной Кореи исследовала механизмы остеокластогенеза. Эксперимент на культуре человеческих клеток показал, что интерферон гамма мешает клеткам-предшественникам становится остеокластами.
В 2011 году ученые из университета Нагасаки (Япония) продолжили изучать роль ИФН-γ при остеопорозе. На мышах они исследовали механизм подавления остеокластогенеза интерфероном гамма. Ученые продемонстрировали, что ИФН-γ ускоряет запрограммированную смерть остеокластов — клеток, разрушающих костную ткань. Также ИФН-γ нейтрализует действие провоспалительного белка, который стимулирует образование остеокластов. Ученые предполагают, что через интерферон гамма организм уравновешивает процессы резорбции костей.
Интерферон-γ стимулирует развитие остеопороза в постменопаузный период и при хроническом воспалении
В 2007 году ученые из университета Эмори (США) исследовали влияние ИФН-γ на метаболизм костной ткани у мышей при хроническом воспалении или при дефиците эстрогена. Дефицит эстрогена моделировался с помощью овариэктомии — операции по удалению яичников. Хроническое воспаление вызывалось с помощью еженедельных инъекций липополисахарида (ЛПС).
При дефиците эстрогена и дефиците интерферона гамма костная масса теряется медленнее, чем при нормальном уровне ИФН-γ. Было установлено, что мыши дикого типа в 2 раза быстрее теряли костную массу, чем генно-модифицированные мыши с нехваткой интерферона гамма. Более того, у мышей с дефицитом клеточного рецептора к ИФН-γ не происходилат резорбция костей после овариэктомии. Измерения губчатой кости показали, что подавление ИФН-γ после овариэктомии хоть и не полностью, но значительно, предотвращает потерю костной массы из за дефицита эстрогена.
Аналогичным образом ИФН-γ влияет на резорбцию кости при хроническом воспалении. Мыши дикого типа быстрее теряли костную массу, чем мыши с дефицитом ИФН-γ. Однако разница была не столь велика, как в предыдущем случае. Ученые предполагают, что при хроническом воспалении резорбцию кости стимулирует не только интерферон гамма.
В следующем эксперименте исследователи показали, что Т-лимфоциты — ключевой элемент механизма, с помощью которого интерферон гамма стимулирует резорбцию кости. Инъекции ИФН-γ дважды в неделю делали двум группам мышей. У первой группы был избыток Т-лимфоцитов. У второй группы — отсутствие. Т-лимфоциты являются главными продуцентами ИФН-γ в организме. Таким образом ученые устранили косвенные эффекты ИФН-γ у мышей второй группы. В результате у мышей с избытком Т-лимфоцитов минеральная плотность костей позвоночника была в 3 раза ниже, чем у мышей без Т-лимфоцитов. В то же время маркер образования кости — остеокальцин — не изменился ни в одной группе.
Выводы
Интерфероны оказывают сложное и противоречивое действие на остеокластогенез, резорбцию кости и развитие остеопороза.
Индивидуальные особенности организма, гормональный и иммунный фон, инфекционные заболевания и воспалительные процессы значительно влияют на роль системы интерферона в метаболизме костей.
Источники
- Severe osteoporosis due to systemic mast cell disease: successful treatment with interferon alpha-2B
- Signaling pathway STAT1 is strongly activated by IFN-β in the pathogenesis of osteoporosis
- RANKL maintains bone homeostasis through c-Fos-dependent induction of interferon-beta
- Favorable effect of immunomodulator therapy on bone mineral density in multiple sclerosis
- The effect of interferon beta 1B on bone mineral density in multiple sclerosis patients
- T-cell-mediated regulation of osteoclastogenesis by signalling cross-talk between RANKL and IFN-γ
- Inhibition of RANK Expression and Osteoclastogenesis by TLRs and IFN-γ in Human Osteoclast Precursors
- IFN-γ directly inhibits TNF-α-induced osteoclastogenesis in vitro and in vivo and induces apoptosis mediated by Fas/Fas ligand interactions
- IFN-γ stimulates osteoclast formation and bone loss in vivo via antigen-driven T cell activation
