Иммунитет защищает организм от чужеродных микробов и молекул – таков традиционный взгляд. Однако иммунная система также реагирует на изменения в саморегуляции и нарушение целостности органов и тканей – она обнаруживает потенциальную опасность и включает защитные механизмы.

Раковые клетки и клетки, трансформированные чужеродными патогенами (например, вирусом папилломы человека, вирусами гепатита В и C, вирусом Эпштейна-Барра, человеческим Т-лимфотропным вирусом I, герпес-вирусом, ассоциированным с саркомой Капоши, и Helicobacter pylori), генетически отличаются от нормальных клеток и, подобно инфицированным вирусом клеткам, излучают сигналы, на которые реагирует иммунная система. Эти сигналы называются молекулярными паттернами, связанными с повреждением (DAMP). Они способствуют установлению продуктивного и длительного иммунного ответа, который позволяет уничтожать инфицированные вирусом клетки, поскольку они экспрессируют кодируемые вирусом белки, и опухолевые клетки, поскольку они экспрессируют ассоциированные с опухолью антигены – TAA. Противовирусные и противоопухолевые иммунные ответы имеют общие DAMP, среди которых интерфероны I типа.

Интерфероны (IFN, ИФН) – сигнальные молекулы, которые вырабатываются и воспринимаются почти всеми типами клеток в организме. Интерфероны – звено, соединяющее врожденный и приобретенный иммунитет.

По общим биологическим свойствам, клеточному источнику, генетической структуре и рецептору, через который они передают сигнал, ИФН делятся на три семейства: Тип-I, Тип-II и Тип-III. У людей ИФН I типа состоят из 13 белков-цитокинов ИФН-α, одного ИФН-β и нескольких еще не охарактеризованных продуктов одного гена (ИФН-ε, ИФН-τ, ИФН-κ, ИФН-ω, ИФН-δ и ИФН-ζ).

Почти все клетки в организме могут продуцировать ИФН I типа после распознавания патоген-ассоциированных молекулярных структур (PAMP) – чужеродных и собственных нуклеиновых и ненуклеиновых кислот. Клетка распознает PAMP с помощью рецепторов распознавания образов (PRR).  ИФН-I связывается с рецептором интерферона IFNAR и запускает транскрипцию нескольких сотен ИФН-стимулированных генов (ISG), которые управляют иммунным клеточным ответом.

Во время инфекционных и раковых заболеваний продукция сигнальных молекул ИФН-I жестко регулируется. Это гарантирует, что сила и продолжительность иммунного ответа будут эффективными, но не вызовут повреждения тканей и аутоиммунные реакции из-за чрезмерной длительной передачи сигналов. Каждый из подтипов ИФН-I индуцирует уникальный и частично перекрывающийся набор ISG, способных действовать на разных этапах жизненного цикла вируса и рака.

Интерферон I типа при раке

ИФН-I может оказывать как анти-, так и про-онкогенное действие, действуя непосредственно на опухолевые клетки и косвенно на иммунные инфильтрирующие клетки.

Внутренние эффекты: ИФН I типа воздействует на раковые клетки

Внутренняя эффективность ИФН I типа для раковых клеток зависит от специфических клеточных эффектов, таких как подавление роста, запуск апоптоза (клеточной гибели), дифференцировка, миграция, изменение экспрессии ассоциированных с опухолью антигенов (TAA) на поверхности клетки и стимулирование эпителиально-мезенхимального перехода.

ИФН-I влияет на разные фазы митотического клеточного цикла – процессы от образования клетки до ее деления. G1 – фаза митотического цикла, во время которой клетка увеличивается в размерах и синтезирует МРНк и белок, которые нужны для синтеза ДНК. Следующая за ней – S-фаза, во время которой клетка удваивает хромосомы и центросомы. Чаще всего ИФН-I блокирует клеточный цикл в фазе G1.

Роль ИФН типа I в подавлении роста опухоли. Исследования показали:

  • Обработка in vitro клеточных линий рака молочной железы человека экзогенными неочищенными препаратами ИФН-I имеет прямой антипролиферативный эффект, связанный с удлинением клеточного цикла.
  • ИФН-α ингибирует рост клеток рака предстательной железы человека и мышиных макрофагов, задерживая переход от фазы G1 к фазе S за счет повышенной экспрессии ингибитора циклин-зависимой киназы (CDKN)1A, наиболее известного как p21.
  • ИФН-I индуцируют другие ингибиторы CDK, включая CDKN1B и CDKN2B (наиболее известные как p27 и p15 соответственно), повышенная регуляция которых приводит к блокаде клеточного цикла в фазе G1.
  • В клетках рака толстой кишки человека антипролиферативное действие ИФН-I основывается на p21-зависимом продлении S-фазы, а не на блокаде клеточного цикла в фазе G1.

Противоположные экспериментальные данные показывают, что ИФН-I могут либо вызывать гибель опухолевых клеток, либо защищать раковые клетки от химически индуцированной клеточной гибели – апоптоза. Это несоответствие может быть связано со степенью клеточной дифференцировки, факторами, связанными с опухолью, и различиями в микроокружении опухоли.

Введение ИФН I типа регулирует два основных апоптотических ответа: внешний путь или путь, опосредованный рецептором смерти, и внутренний или митохондриальный путь. Внешний путь требует активации рецепторов клеточной гибели, тогда как внутренний путь требует высвобождения факторов апоптоза из митохондрий.

ИФН-β усиливает экспрессию человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) I класса и регулирует антигенный ландшафт культивируемых клеток меланомы. ИФН-β одновременно увеличивает TAA и HLA I класса, таким образом, улучшая иммунное распознавание и цитотоксическое уничтожение опухолевых мишеней соответственно.

Эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) – это процесс, при котором эпителиальные клетки теряют свою поляризацию и межклеточные контакты и изменяют форму, становясь похожими на клетки соединительной ткани. Раковые клетки, претерпевшие EMT, способны мигрировать в другие органы и ткани, что ведет к метастазированию опухоли. Такие клетки обретают свойство стволовости – способности к самообновлению и делению – и устойчивость к лекарствам. Раковые стволовые клетки – движущая сила рецидива опухоли.

При мелкоклеточном раке легкого интерфероны I типа подавляют метастазирование

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — агрессивная форма нейроэндокринного рака, отличающаяся быстрым ростом и ранним метастазированием. Несмотря на временный успех химиотерапии, большинство пациентов сталкиваются с рецидивами, которые трудно поддаются лечению.

Ученые из Центра исследований рака в Австралии показали, что при МРЛ интерфероны I типа подавляют развитие метастазов, а для выработки ИФН необходим белок STAT3.

Белок STAT3 регулирует пролиферацию, выживание клеток, метаболизм и иммунные реакции. STAT3 критически важен для экспрессии STING – ключевого элемента в обнаружении цитозольной ДНК. Цитозольная ДНК указывает на проникновение вируса или повреждение клеток, так как в норме ДНК не должна находиться вне ядра или митохондрий. Таким образом, STAT3 необходим для активации пути cGAS-STING, который запускает продукцию интерферонов I типа. Интерфероны важны для активации CD8+ T-клеток и NK-клеток, которые ограничивают метастазирование.

В экспериментах на мышах с МРЛ удаление гена Stat3 увеличивает количество метастазов в печени и усиливает высвобождение опухолевых клеток в кровоток, что повышает метастатический потенциал.

Восстановление сигнального пути cGAS-STING через экспрессию STING или IRF7, а также терапия интерферонами I типа подавляют метастазирование. Экспрессия IRF7 приводит к высвобождению интерферонов после активации врожденных иммунных сенсоров. Стимуляция врожденного иммунитета может сделать опухоли более восприимчивыми к иммунотерапии и улучшить прогноз для пациентов с МРЛ.

Детали исследования – в статье «Новые горизонты в лечении рака легкого: STAT3 и терапия интерферонами». Исследование опубликовано в журнале Nature Immunology.

Интерфероны I типа изменяют легочную среду, создавая менее благоприятные условия для метастазирования

Легкие – один из главных органов-мишеней как для респираторных инфекций, так и для метастазов. Из-за постоянного контакта с воздухом, содержащим микробы, аллергены и загрязнители, иммунная система легких запускается с задержкой. Это защищает от чрезмерного воспаления, но делает легкие уязвимыми: они становятся удобным местом для распространения метастазов. Поэтому рак молочной железы, кишечника и меланома часто дают метастазы именно в легкие.

Исследование британских ученых показало, что инфекция респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ) может создать в легких неблагоприятные условия для закрепления и роста опухолевых клеток. Причина – активность интерферонов I типа (ИФН), которые вырабатываются в ответ на вирусную инфекцию. ИФН изменяют функции эпителиальных клеток легких, и они больше не могут поддерживать размножение раковых клеток.

ИФН не действуют на раковые клетки напрямую. Защитный эффект ИФН связан с тем, как меняется сама ткань легких. Ученые подтвердили это с помощью модели рака молочной железы у мышей. Интраназальное введение ИФН-α может воспроизвести антиметастатический эффект РСВ-инфекции. В других моделях рака – меланомы, фибросаркомы и гепатоцеллюлярной карциномы – аналогичные результаты были получены при внутримышечном и подкожном введении интерферона.

Влияние респираторных вирусных инфекций на метастазирование может зависеть от стадии рака. При первичной опухоли без метастазов в легких инфекция РСВ вызывает ответ интерферонов I типа, который изменяет легочную среду и противостоит метастазированию. Интраназальное введение ИФН-α может воспроизвести антиметастатический эффект РСВ-инфекции. Это открывает новые пути профилактики метастазов – через изменение среды, в которой могут укорениться опухолевые клетки.

Детали исследования – в статье «Интерфероны I типа, вырабатывающиеся во время вирусных инфекций, подавляют метастазирование». Исследование опубликовано на сервере bioRxiv.

Стимуляция ответа интерферонов через ингибирование METTL3 повышает эффективность иммунотерапии

Ингибиторы иммунных контрольных точек стали прорывом в лечении рака, но многие пациенты по-прежнему не отвечают на терапию. Ученые ищут новые способы усилить противоопухолевый иммунитет, и один из перспективных подходов связан с ферментом METTL3.

METTL3 участвует в химической модификации матричной РНК (мРНК), влияя на ее стабильность и превращение в белки. Ингибирование METTL3 приводит к образованию двухцепочечной РНК (дцРНК) – сигнала, который клетки воспринимают как признак вирусной атаки. В ответ активируется продукция интерферонов – цитокинов, усиливающих иммунный ответ. При этом усиливается активность генов, связанных с системой презентации антигенов, повышается экспрессия молекулы PD-L1, а опухолевые клетки становятся более заметными для Т-лимфоцитов. Это усиливает иммунный надзор и увеличивает шансы на распознавание и уничтожение опухоли.

Препарат STM3006 – ингибитор METTL3, разработанный учеными из Австралии и Великобритании, позволил детально изучить эти механизмы. К T-клеточному уничтожению раковых клеток приводили стабилизация и обнаружение молекул дцРНК и последующая активация сигнального пути интерферона.

Новый, более стабильный препарат STC-15 сейчас проходит клинические испытания (NCT05584111). Даже короткий курс лечения может быть достаточным, чтобы запустить устойчивую иммунную реакцию и обеспечить долгосрочный контроль над раком.

Ингибирование METTL3 усиливает эффект анти-PD-1 терапии. В доклинических моделях как солидных опухолей, так и гематологических злокачественных новообразований комбинация ингибитора METTL3 и анти-PD-1 терапии улучшала выживаемость по сравнению с использованием любого из препаратов по отдельности.

Детали исследования – в статье «Ингибитор METTL3 запускает ответ интерферона, усиливая противоопухолевый иммунитет». Исследование опубликовано в журнале Cancer Discovery.

Роль ИФН I типа в стимулировании роста опухоли. Исследования показали:

  • ИФН-α-индуцируемый белок 27 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу и ведет к возникновению рака яичников. В данном исследовании этот феномен привел к появлению лекарственно-устойчивых клеток с фенотипом раковых стволовых клеток.
  • Передача сигналов ИФН-I вносит потенциальный вклад в генерацию и / или поддержание раковых стволовых клеток. ИФН-α влияет на миграцию и инвазию клеток аденокарциномы протока поджелудочной железы посредством активации специфических маркеров раковых стволовых клеток, таких как CD24, CD44 и CD133.
  • Стимуляция рецептора распознавания образов TLR3 на соматических клетках вызывает глобальные изменения в экспрессии эпигенетических модификаторов, которые приводят к усиленному ремоделированию хроматина, репрограммированию ядер, пластичности клеток, плюрипотентности, трансдифференцировке и даже злокачественной трансформации. Толл-подобные рецепторы (TLR) сильно экспрессируются в раковых клетках и связаны с плохим прогнозом. Эксперименты на клетках рака груди показали, что стимуляция TLR3 одновременной передачей сигналов NF-κB и β-catenin способствует обогащению субпопуляции клеток фенотипом раковых стволовых клеток.
  • В гемопоэтических стволовых клетках и клетках-предшественниках хроническая стимуляция ИФН-I приводила к потере состояния покоя и клеточной дисфункции. Это происходило из-за накопления активных форм кислорода под влиянием ИФН-I.
  • В раковых клетках ИФН-I активировал белок PD-L1 – лиганд запрограммированной смерти. PD-L1 представляет собой молекулу клеточной поверхности, которую экспрессирует большинство опухолевых клеток. Эта молекула вызывает сигналы, которые подавляют цитотоксические Т-лимфоциты, истощая их и, таким образом, играет важную роль в уклонении рака от иммунной системы.

Возникает соблазн предположить, что устойчивый терапевтический ответ может зависеть от комбинации терапии интерфероном I типа или терапии, индуцирующей ИФН I типа, с антителами, нацеленными на ось PD1-PD-L1. Ученые продемонстрировали, что вирус онколитического везикулярного стоматита, сконструированный для постоянной экспрессии ИФН-β, обладал значительной противолейкозной активностью, которая дополнительно усиливалась при сочетании с антителом против PD-L1.

Внешние эффекты: ИФН I типа воздействует на уничтожающие опухоль иммунные клетки

Помимо прямого воздействия на раковые клетки, ИФН-I оказывают внешнее воздействие на опухоли, регулируя иммунный ответ и подавляя процесс образования новых кровеносных сосудов (ангиогенез). Замедление ангиогенеза происходит из-за подавления экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), а также нарушения пролиферации и миграции эндотелиальных клеток.

Хотя иммунная система играет важную роль в сдерживании развития рака, она также может способствовать возникновению опухолей, которые не контролируются иммунной системой. Согласно модели иммунного редактирования, злокачественные клетки, первоначально контролируемые средствами иммунного надзора, могут вырасти в клинически выраженные опухоли при условии, что:

  • они перестают экспрессировать белки, которые делают их узнаваемыми для клеток иммунной системы (иммунный отбор);
  • они активно противодействуют иммунным реакциям (иммунное подавление).

Иммуноредактирование рака – это процесс, при котором иммунная система защищает организм от развития опухоли и способствует росту опухолей с пониженной иммуногенностью, то есть способностью  чужеродного вещества вызывать иммунный ответ. Иммуноредактирование рака состоит из трех этапов:

  1. на ранней стадии злокачественные клетки распознаются и уничтожаются иммунными эффекторными клетками (устранение);
  2. на более поздней стадии маленькие опухоли все еще сдерживаются все менее эффективными иммунными реакциями (равновесие);
  3. наконец, неопластические клетки теряют свои антигенные свойства или создают мощные иммуносупрессивные сети, таким образом, избегая любого контроля (бегство).

Интерфероны I типа участвуют во всех трех фазах. Эндогенно продуцируемые ИФН-I необходимы у иммунокомпетентных мышей для отторжения высокоиммуногенных сарком, вызванных воздействием канцерогена 3-метилхолантрена (MCA), и предотвращения роста первичных опухолей, вызванных канцерогенами. Несколько MCA-индуцированных сарком от мышей без рецептора интерферона I типа (Ifnar1-/-) отторгались Т-клеточно-зависимым образом у мышей дикого типа. Это позволяет предположить, что опухоли, возникающие при отсутствии ответа на ИФН-I, более иммуногенны, чем опухоли, растущие в организмах с IFNAR.

Интерфероны I типа могут стимулировать внешние противоопухолевые эффекты. При введении смешанных препаратов ИФН мышам с лимфоцитарным лейкозом показатели выживаемости повышались независимо от того, были ли сами опухолевые клетки изначально чувствительны к антипролиферативному действию этих препаратов ИФН.

Исследования на мышах и людях раскрыли множество механизмов, с помощью которых ИФН-I действуют на иммунные клетки, вызывая сильный противоопухолевый ответ:

  • Высокометастатические клетки лейкемии Френда, генетически модифицированные для секреции ИФН-α1, демонстрируют заметную потерю своего канцерогенного потенциала при введении иммунокомпетентным мышам, а также подавляют рост метастатических родительских клеток в анализах трансплантации, главным образом с помощью CD8+ цитотоксических T-лимфоцитов.
  • ИФН-α индуцировали дифференцировку / активацию дендритных клеток у мышей и людей и стимулировали создание новых иммунотерапевтических режимов. Дендритные клетки – посредники между врожденным и приобретенным иммунитетом. Они участвуют в процессе презентации антигена – представляют чужеродные молекулы T-лимфоцитам, чтобы запустить иммунный ответ.
  • ИФН-I объединяет врожденный и приобретенный иммунитет.  ИФН-I стимулирует  продукцию различных цитокинов (TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 и IL-18) макрофагами. ИФН-I улучшает удержание дендритными клетками TAA и перекрестную презентацию антигенов. Перекрестная презентация позволяет дендритным клеткам активировать CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты для иммунной защиты от вирусов и опухолей, которые не поражают дендритные клетки. ИФН-I стимулирует антителозависимую клеточную цитотоксичность в отношении установленных микрометастазов печени мышиной меланомы B16. ИФН-I играют важную роль в развитии и дифференцировке подмножества T-хелперов Th1, которые активируют макрофаги, а также в генерации, активности, экспансии и долгосрочном выживании цитотоксических T-лимфоцитов. ИФН-I также ответственны за противоопухолевую активность NK-клеток, которые предотвращают рост опухоли.

Как интерфероны влияют на нейтрофилы, дендритные клетки, NK-, CD8 Т-, Treg- и В-клетки в контексте рака

Интерфероны играют сложную роль в отношении раковых клеток. В низких концентрациях ИФН-I могут способствовать устойчивости раковых клеток к лечению, но в высоких концентрациях ИФН становятся токсичными для опухолей.

ИФН-I могут подавлять эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), что уменьшает метастазирование опухолей. ИФН-I стимулируют созревание дендритных клеток и активируют NK-, Т- и В-клетки для усиления иммунного ответа против рака. Кроме того, ИФН-I подавляют образование новых кровеносных сосудов, которое способствует росту опухолей.

Белки Schlafen (SLFN) и фермент ULK1 играют важную роль в противораковом иммунном ответе. Некоторые SLFN связаны с риском развития различных видов рака. Белки SLFN могут стимулировать ответы ИФН с противоопухолевым и противовирусным эффектом, однако они также могут задерживать противоопухолевый и противовирусный ответ. Отсутствие фермента ULK1 снижает экспрессию ИФН-γ-зависимых генов, участвующих в регуляции воспаления.

Путь cGAS-STING важен для иммунных реакций на опухоли. Опухолевые клетки могут выпускать свою ДНК в цитоплазму, где она активирует путь cGAS-STING, стимулируя производство ИФН-I и усиливая иммунный ответ на опухоли.

NK-клетки развиваются под воздействием ИФН и других цитокинов, которые активируют сигнальный путь JAK-STAT, способствуя созреванию и цитотоксичности NK-клеток. Эта функция обеспечивает контроль над опухолями. Дендритные клетки также играют важную роль в активации NK-клеток через выработку цитокина IL-15, который особенно важен для усиления противоопухолевого действия.

ИФН-I играют важную роль в активации CD8 Т-клеток, способствуя их росту, развитию и способности формировать клетки памяти. Однако ИФН-I и ИФН-γ могут оказывать иммуносупрессивное действие на раковые клетки через молекулы PD-L1 и LGALS9. Постоянные сигналы ИФН могут изменять генетическую активность раковых клеток, делая их более устойчивыми к иммунотерапии. Высокие уровни PD-L1 и LGALS9 могут истощать Т-клетки, снижая их эффективность. Лечение опухолей антителами к ИФН-β помогает блокировать PD-L1, улучшая уничтожение опухоли.

Регуляторные Т-клетки (Treg) ограничивают иммунный ответ и предотвращают аутоиммунные заболевания. Однако чрезмерная активность Treg может снизить иммунный ответ на вирусы и раковые клетки. ИФН-I снижает иммуносупрессивную способность Treg при вирусных инфекциях и раке.

ИФН-I способствуют более надежной активации B-клеток и производству антител. ИФН-γ также влияет на работу В-клеток в зависимости от их состояния. Активированные В-клетки могут уничтожать опухолевые клетки, что делает В-клеточные вакцины перспективным направлением в терапии рака.

Нейтрофилы бывают двух типов: N1 борются с опухолью, а N2 помогают ей расти. ИФН-β активирует N1, а TGF-β способствует развитию N2.

Интерфероны I типа играют важную роль в борьбе с опухолями и усилении противоракового иммунитета. Раннее снижение сигналов ИФН-I способствует росту опухоли, в то время как высокие уровни ИФН-I активируют иммунные клетки для уничтожения опухоли. Оптимальный подход к использованию ИФН-I является ключом к успешной терапии рака.

Детали обзора – в статье «Интерфероны в иммунотерапии рака». Обзор опубликован в журнале Cancers.

Роль ИФН-I в иммунометаболизме – взаимодействии между иммунологическими и метаболическими процессами:

  • Передача сигналов, следующая за активацией рецептора распознавания образов (PRR), запускает изменения в метаболизме дендритных клеток и макрофагов. Эти изменения определяют функции этих клеток. Потребности клеток в липидах достигаются за счет комбинации программ биосинтеза и импорта. После активации TLR3 в макрофагах ИФН-I индуцировал сдвиг в балансе липидного метаболизма от синтеза холестерина и жирных кислот в пользу поглощения экзогенных липидов. Такого метаболического сдвига в макрофагах было достаточно, чтобы сделать мышей устойчивыми к вирусному заражению.
  • Стимуляция рецептора распознавания образов TLR9 в плазмацитоидных дендритных клетках (pDC) привела к аутокринной передаче сигналов IFNAR (сигналов, воздействующих на ту же самую клетку), что привело к усилению окисления жирных кислот и окислительного фосфорилирования. Эти реакции – ключевые для иммунных функций pDC.
  • Голодание или введение миметиков ограничения калорийности – добавок, имитирующих эффект голодания, – улучшает эффективность иммуногенной химиотерапии, истощая регуляторные T-клети (Treg) из микроокружения опухоли, которые ослабляют противоопухолевый иммунитет. Кратковременное голодание или лечение несколькими химически несвязанными миметиками ограничения калорийности улучшают противораковый иммунный надзор и уменьшают массу опухоли. Примечательно, что ИФН-I подавляет пролиферацию и активность Treg-клеток и других иммуносупрессивных клеток, таких как клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSC).

Понимание многоуровневого взаимодействия между метаболическими, иммунологическими сетями и сетями интерферона I типа позволит управлять положительными и пагубными иммунными эффектами ИФН-I и изменит способ терапевтического использования оси ИФН-I-IFNAR во время инфекций и рака.

Роль интерферонов I типа в противоопухолевой терапии

После открытия интерферонов наибольший интерес вызвала противовирусная активность ИФН I типа. Однако первое одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для ИФН-α2 в 1986 г. касалось лечения рака.

Еще до того, как были доступны рекомбинантные ИФН, в нескольких исследованиях, проведенных на пациентах с волосатоклеточным лейкозом и хроническим миелогенным лейкозом, сообщалось о снижении заболеваемости после лечения частично очищенным ИФН-α. Позже в обоих случаях были разработаны более эффективные терапевтические схемы, чем ИФН.

В следующих клинических исследованиях сообщалось о терапевтической эффективности ИФН-α2 – либо в виде немодифицированных рекомбинантных белков, либо в виде пегилированных вариантов. Интерферон-альфа-2 способствовал по крайней мере частичной регрессии гематологических и солидных (с конкретной локализацией) опухолей, включая миеломы, лимфомы, меланомы, саркому Капоши, почечно-клеточные опухоли и карциному мочевого пузыря.

На сегодняшний день ИФН-α2 все еще широко используется в сочетании с интерлейкином-2 (IL-2) в иммунотерапевтических схемах лечения метастатических почечно-клеточных карцином и кожной меланомы. В настоящее время во всем мире проводится более 100 клинических испытаний с использованием ИФН-α2 в качестве монотерапии или в комбинированных схемах как для гематологических, так и для солидных злокачественных новообразований.

Традиционная химиотерапия, лучевая терапия и иммунотерапия, включая онколитическую виротерапию, – особенно эффективны, если они вызывают нацеленные на опухоль иммунные ответы. Текущее мнение состоит в том, что терапевтические агенты должны вызывать комбинацию стрессовых сигналов, которые обычно связаны с вирусной инфекцией, такие как сигналы ИФН I типа.

ИФН-I участвует в иммуногенной гибели клеток, что является отличительной чертой успешной химиотерапии. Лечение различных типов опухолей (фибросаркомы MCA205 и карциномы молочной железы AT3) антрациклинами или оксалиплатином приводит к быстрой выработке ИФН-I, имитируя иммунные реакции, вызываемые вирусами. Механизм ИФН-I-опосредованной иммуногенной гибели клеток:

  1. Пораженные умирающие раковые клетки выделяют собственные нуклеиновые кислоты (особенно одноцепочечные РНК) в микроокружение опухоли. Эти нуклеиновые кислоты воспринимаются рецептором распознавания образов TLR3 на окружающих здоровых клетках.
  2. Высвобожденные интерфероны I типа соединяют врожденный и приобретенный противовирусный иммунитет через специфическую сигнатуру ISG. Это имеет решающее значение для рекрутинга, отбора и дифференцировки / созревания поглощающих клеток, что определяет иммуногенную гибель раковых клеток.

Это подтверждается тем, что эффективность антрациклинов теряется при совместном введении нейтрализующих антител против IFNAR или против ИФН-α / β.

В предыдущих исследованиях ИФН-I были описаны как решающие медиаторы нецелевых иммуномодулирующих эффектов циклофосфамида – агента, который запускает иммуногенную гибель раковых клеток и отвечает за расширение памяти Т-клеток CD4 + и CD8 +, а также дендритных клеток. У пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями введение высоких доз циклофосфамида запускало повреждение ДНК и гибель опухолевых клеток и приводило к экспрессии ИФН-I. Это способствовало установлению системной стерильной воспалительной реакции, характеризующейся высвобождением эндогенных сигналов, способных повысить эффективность иммунотерапии.

Как и химиотерапия, лучевая терапия увеличивает уровни ИФН-I и белка CXCL10 с противоопухолевой активностью в микроокружении опухоли. CXCL10 способствует уничтожению опухоли CD8+ Т-клетками. ИФН-I усиливает противоопухолевую активность антител, специфичных к онкогенным рецепторам, мобилизуя дендритные клетки для перекрестного представления TAA цитотоксическим T-лимфоцитам.

Однако, несмотря на то, что эти наблюдения убедительно подтверждают противоопухолевые и иммуностимулирующие эффекты ИФН-I, также сообщается о пагубной роли интерферонов в стимуляции роста опухоли. Как сообщалось выше, ИФН-I активируют PD-L1 в опухолевых клетках, что может привести к истощению Т-клеток.

Основной целью исследований противоопухолевого иммунитета остается выявление множества молекулярных сетей, активируемых ИФН-I. Когда и какими путями ИФН-I противодействуют или способствуют росту опухоли – на этот вопрос предстоит ответить в дальнейших исследованиях.

Лурбинектедин активирет передачу сигналов интерферонов, повышая эффективность иммунотерапии при мелкоклеточном раке легкого

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — это агрессивное онкологическое заболевание с ранними метастазами и ограниченными возможностями лечения. По сравнению с немелкоклеточным раком легкого, МРЛ отличается слабой активностью иммунной системы: в опухолях меньше Т-клеток, а презентация антигена снижена. Важнейший механизм устойчивости МРЛ к лечению блокадой иммунных контрольных точек – подавление главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC-I).

Исследователи из Медицинской школы Икана в Маунт-Синай предложили сочетание лурбинектедина и атезолизумаба (анти-PD-L1) для улучшения терапии МРЛ. Атезолизумаб – блокатор иммунных контрольных точек – активирует иммунный ответ, восстанавливая способность Т-клеток атаковать опухоли. Лурбинектедин — ингибитор РНК-полимеразы II — усиливает этот эффект.

Лурбинектедин усиливает иммунный ответ, активируя цитотоксические CD8 Т-клетки и провоспалительные макрофаги M1, одновременно снижая количество иммуносупрессивных макрофагов M2. Также он повышает уровень молекул MHC-I на опухолевых клетках, что делает их более уязвимыми для иммунной системы.

Лурбинектедин способствует активации пути cGAS-STING и усилению синтеза интерферонов I и II типов (ИФН-α, ИФН-β и ИФН-γ) и провоспалительных хемокинов. Это стимулирует врожденный иммунный ответ и улучшает презентацию антигена. Эти механизмы делают опухоли более чувствительными к лечению блокадой иммунных контрольных точек.

В исследовании на мышах комбинированное лечение лурбинектедином и атезолизумабом уменьшило объем опухолей более чем на 90%, а у некоторых мышей опухоли полностью исчезли. Лечение было безопасным и не вызывало токсических эффектов. Добавление лурбинектедина к стандартной терапии может существенно улучшить прогноз пациентов с МРЛ.

Детали исследования – в статье «Лурбинектедин и атезолизумаб против мелкоклеточного рака легкого». Исследование опубликовано в журнале Cell Reports Medicine.

PD-L1 подавляет ответ интерферона, усиливая эффект онковирусов

Молекула PD-L1 подавляет активность Т-клеток и естественных киллеров, защищая нормальные ткани от чрезмерного воспаления. Но раковые клетки используют PD-L1, чтобы скрываться от иммунной атаки — поэтому блокада PD-1/PD-L1 стала важной стратегией иммунотерапии рака.

Канадские ученые из Научно-исследовательского института при больнице Оттавы, специализирующиеся на лечении рака, показали, что PD-L1 не только подавляет иммунный ответ, но и влияет на метаболизм клеток и их взаимодействие с онколитическими вирусами — вирусами, которые избирательно заражают и уничтожают опухоли.

PD-L1 запускает метаболический сдвиг в сторону гликолиза, в ходе которого клетка активно потребляет глюкозу и вырабатывает лактат. Лактат, в свою очередь, подавляет ответ интерферона I типа — ключевой противовирусный механизм. В результате клетки с активным PD-L1 становятся более уязвимыми для онколитических вирусов.

Терапевтические антитела к PD-L1, такие как атезолизумаб, усиливают этот эффект: связываясь с PD-L1, они активируют его сигнальные функции внутри клетки и повышают восприимчивость опухоли к инфекции онколитическими вирусами. Поэтому комбинация онколитических вирусов с блокаторами PD-1/PD-L1 может быть особенно эффективной. Кроме того, уровень PD-L1 может стать биомаркером, по которому можно заранее оценить, насколько успешно подействует вирусная терапия.

Детали исследования – в статье «PD-L1 подавляет ответ интерферона, усиливая эффект онковирусов». Исследование опубликовано в журнале Journal of Experimental Medicine.

Наночастицы с мРНК интерферона I типа подавляют метастазы в легких

Метастазы в легких диагностируют примерно у 30% онкологических пациентов. Прогноз при этом неблагоприятный: средняя продолжительность жизни не превышает 10 месяцев, а пятилетняя выживаемость составляет менее 5%.

Интерфероны I типа играют ключевую роль в активации противоопухолевого иммунитета, однако опухоли подавляют их выработку, что приводит к истощению Т-клеток и развитию метастазов. Первые поколения препаратов на основе ИФН-I были ограничены высокой токсичностью и необходимостью частых инъекций.

Американские ученые предложили новый подход лечения рака: липидные наночастицы, содержащие мРНК ИФН-I. Благодаря особенностям липида их преимущественно поглощают опухолевые клетки, которые затем начинают синтезировать собственный интерферон. Это позволяет обойти системные побочные эффекты, характерные для прежних препаратов.

В экспериментах на мышах однократная инъекция наночастиц значительно снизила число метастазов в легких: метастазы развились у 100% животных контрольной группы и только у 20% в группе лечения. У пролеченных мышей также уменьшался объем первичной опухоли, а выживаемость возрастала. Эффективность наночастиц подтверждена как на обычных, так и на гуманизированных мышах с человеческими клетками крови и человеческими раковыми клетками.

Биохимический анализ показал, что наночастицы стимулировали синтез собственного ИФН-I в опухолевых клетках. Это сопровождалось увеличением уровней сигнальных белков Cxcl9 и Cxcl10, привлекающих Т-клетки, и усилением инфильтрации опухолей CD4+ и CD8+ T-лимфоцитами.

Анализ безопасности продемонстрировал отсутствие признаков цитокинового шторма и повреждения печени: уровни воспалительных маркеров и печеночных ферментов были соизмеримы в группе лечения и контрольной.

Липидные наночастицы с мРНК ИФН-I – потенциальный препарат третьего поколения для иммунотерапии рака у пациентов с метастазами в легких, который сочетает высокую эффективность с низкой токсичностью.

Детали исследования – в статье «Наночастицы с мРНК ИФН-I подавляют метастазы в легких». Исследование опубликовано в журнале The Journal for ImmunoTherapy of Cancer.

Кето-диета повышает эффективность иммунотерапии рака за счет усиления синтеза интерферона I типа и активации противоопухолевого иммунитета

Ученые из США и Тайваня показали, что кето-диета повышает выживаемость при иммунотерапии рака. Результаты опубликованы в 2022 году и подтверждены на клеточных и животных моделях.

Опухолевые клетки активно потребляют глюкозу, и ее избыток способствует росту опухоли. Ученые предположили, что ограничение поступления глюкозы может не только лишить опухоль энергии, но и изменить иммунный ответ. Для проверки гипотезы мышей с имплантированными опухолями разделили на группы: стандартная диета, кето-диета, иммунотерапия, комбинированное лечение — иммунотерапия и кето-диета.

У мышей, получавших кето-диету, наблюдалось снижение уровня белка PD-L1, который подавляет активность иммунной системы и защищает опухоль от распознавания иммунной системой. Это сопровождалось уменьшением массы опухоли. В группе, где кето-диета сочеталась с иммунотерапией, выживаемость увеличилась до 67% против 42% при использовании одной только иммунотерапии.

Анализ клеточных и генетических данных показал, что глюкозное голодание активирует синтез интерферона I типа (ИФН-1) и повышает экспрессию ISG, что усиливает привлечение к опухоли Т-лимфоцитов и повышает их противоопухолевую активность.

В заключительных экспериментах ученые использовали метформин и аналогичные препараты, вызывающие состояние глюкозного дефицита без изменения диеты. Такое лечение также усиливало выработку белков AMPK и ИФН-1 и повышало выживаемость: при комбинированной терапии до 73% против 40% при одной только иммунотерапии.

Ограничение глюкозы — диетическим или фармакологическим способом — активирует противоопухолевые иммунные пути и существенно повышает эффективность иммунотерапии рака.

Детали исследования – в статье «Кето-диета при иммунотерапии рака усиливает синтез интерферона». Исследование опубликовано в журнале Molecular Cell.

Роль интерферона гамма в противоопухолевой терапии

Интерферон-гамма способствует защите от лептоменингеальных метастазов через NK-клетки

Лептоменингеальные метастазы (ЛМ) — одно из самых опасных осложнений рака. При ЛМ опухолевые клетки проникают в оболочки мозга. В отличие от других метастазов центральной нервной системы, ЛМ сопровождаются выраженным воспалением и активной инфильтрацией иммунными клетками. Но даже к таким условиям раковые клетки адаптируются и успешно выживают.

Ученые из Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга (США) показали, что ключевую роль в контроле ЛМ играет интерферон-гамма (ИФНγ). ИФНγ не действует напрямую на опухолевые клетки, а активирует дендритные клетки cDC2, которые под его влиянием превращаются в зрелые клетки CCR7 DC. Эти клетки вырабатывают сигнальные молекулы IL-12 и IL-15, стимулирующие пролиферацию и активацию NK-клеток — главных эффекторных противоопухолевых клеток в лептоменингеальном пространстве.

Удаление ИФНγ, его рецептора или cDC2 приводило к активному росту опухоли. Напротив, усиление активности ИФНγ с помощью аденовирусного вектора замедляло рост метастазов. Повышение уровня ИФНγ не вызвало воспаления или нейродегенерации, но увеличило долю Т-клеток, NK-клеток и дендритных клеток в лептоменингеальном пространстве.

Попытки лечить ЛМ, нацеливаясь на адаптивный иммунитет, часто оказываются неэффективными. Вместо этого воздействие на врожденный иммунный ответ через ИФНγ, активацию дендритных клеток и NK-клеток может стать более надежной стратегией лечения ЛМ.

Детали исследования — в статье «Интерферон-гамма против метастазов в мозговых оболочках». Исследование опубликовано в журнале Nature.

Интерферон‑γ ограничивает рост сосудов в опухоли, подавляя перлекан

Перлекан — молекула, участвующая в ангиогенезе и прогрессии опухоли. Перлекан связывается с основным фактором роста фибробластов FGF‑2 и способствует образованию новых сосудов в опухоли. Уровень перлекана повышен при агрессивных формах рака, включая меланому и колоректальный рак, что делает его потенциальной мишенью для противоопухолевой терапии.

Ученые из Университета Томаса Джефферсона (США) обнаружили, что ИФН‑γ снижает экспрессию перлекана и подавляет рост опухолевых клеток. Под действием ИФН‑γ уровень мРНК и белка перлекана быстро и обратимо снижается в клетках опухолей различного происхождения. Этот эффект не сопровождается гибелью клеток, не требует синтеза новых белков и наблюдается даже при отсутствии белков p21, p53 и белка ретинобластомы.

Снижение активности гена перлекана зависит от белка Stat1. ИФН‑γ активирует Stat1, который связывается с участками GAS в промоторе гена перлекана и подавляет его транскрипцию.

Таким образом, ИФН‑γ снижает ангиогенный потенциал опухоли, устраняя один из ключевых стимулов сосудистого роста. Наряду с подавлением синтеза коллагена, это позволяет интерферону‑гамма оказывать дополнительное противоопухолевое действие. Этот механизм может стать основой для разработки новых стратегий лечения рака, нацеленных на подавление прогрессии опухоли.

Детали исследования – в статье «Интерферон гамма снижает ангиогенный потенциал раковых клеток». Исследование опубликовано в журнале The Journal of Biological Chemistry.

Точечная доставка интерферона-гамма усиливает эффект блокады PD-1

Блокада PD-1/PD-L1 показала высокую эффективность против злокачественных опухолей, но некоторые пациенты не отвечает на лечение или вырабатывает резистентность. Важную роль в этом процессе играет ИФН-γ: он усиливает антигенную презентацию, но одновременно стимулирует экспрессию PD-L1, что может вести к истощению Т-клеток и снижению эффективности терапии.

Чтобы использовать противоопухолевый потенциал ИФН-γ, избегая токсических эффектов при системном введении, ученые из Колумбийского университета (США) создали штамм пробиотических бактерий SLIC-IFN-γ, способный размножаться в опухоли и локально вырабатывать интерферон-гамма.

В экспериментах на мышах SLIC-IFN-γ показал высокую эффективность и безопасность. Однократное внутривенное введение обеспечивало локальное высвобождение ИФН-γ, что активировало миелоидные клетки (макрофаги, cDC1), CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты и NK-клетки. Такой механизм позволял преодолевать как первичную резистентность (связанную с низкой активацией Т-клеток), так и приобретенную резистентность (связанную с мутациями в MHC-I или JAK1/2). Иммунный ответ распространялся на отдаленные нелеченые опухоли.

Комбинация SLIC-IFN-γ с блокадой PD-1 подавляла прогрессирование опухоли и значительно увеличивала выживаемость даже в моделях, где только блокада к PD-1 была малоэффективна. Бактериальная доставка ИФН-γ — безопасная и универсальная стратегия, способная существенно повысить эффективность иммунотерапии рака.

Детали исследования – в статье «SLIC-IFN-γ: бактерии, которые помогают обойти резистентность к иммунотерапии рака». Исследование опубликовано в журнале Science Immunology.

Выводы и перспективы

Интерфероны I типа играют важную роль в иммунном надзоре за раком и в борьбе с опухолевыми клетками. ИФН-I могут продуцироваться как злокачественными, так и иммунными клетками и действовать на них, вызывая иммунные ответы с помощью внутренних и внешних средств опухолевых клеток.

ИФН-I, продуцируемые естественным путем, вводимые экзогенно или индуцируемые химиотерапией, радиотерапией или онколитической виротерапией, оказывают все биологические эффекты через действие ISG. Попытки расшифровать специфические функции отдельных ISG во взаимодействии между раковыми и иммунными клетками смогут помочь в достижении терапевтической эффективности ИФН и выявить прогностические биомаркеры иммунного ответа.

Принимая во внимание двойственную роль ИФН I типа в сдерживании и стимулировании роста опухоли, будет важно понять, какой подтип ИФН I типа, в какой момент времени и через какие механизмы теряет противораковую эффективность и начинает подавлять иммунитет и стимулировать образование раковых стволовых клеток.

Источники

Наш канал в Telegram:

Статьи по схожим темам: