Патогенез герпетической ангины и низкая эффективность традиционного лечения

Герпангина — герпетическая ангина — острое инфекционное заболевание слизистых оболочек. Чаще всего ею болеют дети до 6 лет.

Самые распространенные симптомы герпангины — язвы и сыпь слизистой рта и глотки, вызывающие боль. Дети теряют аппетит, у них развивается лихорадка. У некоторых пациентов могут появиться судороги и развиться энцефалит. В большинстве случаев герпангина не вызывает опасных для жизни осложнений, однако симптомы заболевания переносятся тяжело.

Вспышки заболевания часто регистрируются в детских садах и начальных школах. Герпетическая ангина характеризуется высокой заболеваемостью. Инфекция распространяется фекально-оральным путем, воздушно-капельным путем, через контакт со слюной или носовыми выделениям инфицированных детей, через руки или предметы, на которых есть вирусные частицы. Инкубационный период герпангины – 3-5 дней.

Причиной заболевания являются энтеровирусы и вирус Коксаки, которые поражают слизистую оболочку. Эффективной специфической противовирусной терапии герпангины не существует. Лечение, в основном, симптоматическое.

Традиционно местные симптомы герпангины лечат аэрозолем рибавирина, который оказывает небольшое положительное воздействие на герпетический фарингит у детей. Однако лечение герпетической ангины рибавирином неэффективно, а результат неудовлетворителен. Пациенты нуждаются в более эффективном лекарстве.

Предпосылки исследования более эффективного лекарства от герпангины

Клиническая практика показала, что при раннем начале лечения герпетической ангины спрей рекомбинантного человеческого интерферона-альфа-2b (ИФН-α2b) для местного применения уменьшает длительность болезни. У детей ускоряется заживление поражений полости рта и глотки, быстрее исчезает сыпь, уменьшается лихорадка и раньше возвращается аппетит.

Предыдущие исследования показали, что интерферон-альфа-2b действует непосредственно на клетки слизистой оболочки дыхательных путей. Препарат усиливает функцию T- и B-иммунных клеток и, таким образом, частично блокирует вирусную инфекцию в эпителиальных клетках-мишенях.

С другой стороны, многолетняя успешная практика по системному использованию интерферона-альфа-2b в противовирусной терапии ВИЧ и гепатитов В и С выявила нежелательные побочные эффекты от инъекций высоких доз интерферона. У пациентов часто развивались нейтропения, тромбоцитопения, депрессия, сильная усталость, гриппозные и желудочно-кишечные симптомы.

Врачам было очевидно, что для детей с герпангиной целесообразно только местное применение интерферона-альфа-2b, которое не вызовет системных побочных эффектов. Однако соответствующих исследований проведено не было.

Основываясь на этих данных, врачи из восьми медицинских центров Китая провели масштабное исследование спрея ИФН-α2b для местного лечения симптомов герпангины у детей. Целью исследования было наблюдение за клинической эффективностью и безопасностью препарата.

Дизайн исследования

Китайские врачи провели многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в котором приняло участие 668 детей в возрасте от 1 до 7 лет с диагнозом герпетическая ангина. Специалисты сравнивали эффективность и безопасность традиционного лечения герпангины у детей аэрозолем рибавирина и экспериментального лечения спреем интерферона-альфа-2b. Исследование проводилось в период с 2016 по 2018 год.

Для участия в исследовании дети-пациенты должны были соответствовать критериям:

  • диагностирована герпетическая ангина;
  • возраст от 1 до 7 лет;
  • от появления симптомов прошло не более 72 часов (3 суток);
  • нормальная функция сердца, печени, почек, легких;
  • готовность к госпитализации.

К исследованию не были допущены дети, у которых был хоть один критерий исключения:

  • аллергия на интерферон в анамнезе;
  • системные сопутствующие заболевания, например, сердечная и дыхательная недостаточность, иммунодефицит, тяжелое недоедание;
  • эпилепсия или другие неврологические расстройства;
  • заражение другими сосуществующими патогенами.

Проведение медицинских вмешательств

Все дети были случайным образом распределены на две группы: экспериментальную и контрольную.

Дети в экспериментальной группе получали лечение спреем рекомбинантного человеческого интерферона-альфа-2b. Врачи распыляли спрей на заднюю стенку глотки пациентов, миндалины и пораженные участки полости рта. Лечение проводилось каждые 2 часа с 8:00 до 22:00 в течение трех дней. Еда и питье разрешались через 15 минут после приема препарата. Суммарная суточная доза ИФН-α2b была 1 миллион МЕ.

Дети в контрольной группе получали лечение аэрозолем рибавирина с такой же частотой и по такой же схеме.

В обеих группах проводилась общая поддерживающая терапия: гигиена полости рта, обычная диета, прием воды.

Анализируемые параметры состояния пациентов

Врачи наблюдали за всеми пациентами в течение 96 часов (4 дня) от начала лечения. Для этого:

  • Измеряли температуру тела в подмышках каждые 6 часов после начала лечения. Если у ребенка была высокая температура, то ее измеряли каждые 4 часа.
  • Осмотр язв ротоглотки поводили через 48 и через 72 часа от начала лечения.
  • Общий анализ крови делали перед началом лечения и через 72 часа после начала.
  • Функции сердца, печени и почек проверялась перед началом исследования и через 72 часа после начала.
  • Ежедневно проверялось наличие всех возможных побочных реакций, связанных с приемом интерферона. Например, гриппозных или желудочно-кишечных симптомов.

Способ оценки клинических исходов

Первичным клиническим исходом исследования врачи считали исчезновение приступов лихорадки и нормализацию температуры тела через 72 часа после начала лечения.

Вторичные клинические исходы оценивались нескольким параметрам:

  1. Исчезновение герпетических язв через 72 часа после начала лечения.
  2. Общее улучшение через 72 часа после начала лечения, оцениваемое по шкале:
  • заметное улучшение (нормализация температуры в течение 48 часов, исчезновение язв ротоглотки, заметное улучшение аппетита);
  • улучшение (нормализация температуры в течение 72 часов, уменьшение язв ротоглотки, улучшение аппетита);
  • отсутствие улучшения (стойкая лихорадка, отсутствие улучшения или ухудшение в ротоглотке, плохой аппетит в виде 50% сокращения рациона питания).
  1. Улучшение аппетита, оценивалось по шкале:
  • легкое улучшение (увеличение на 20% рациона по сравнению с плохим состоянием);
  • заметное улучшение (увеличение объема питания на 50%).
  1. Показатели кардиомаркеров — ферментов сердечной мышцы, характеризующих ее состояние.

Результаты исследования

Нормализация температуры происходила быстрее в экспериментальной группе, получавшей спрей интерферона-альфа-2b. Через сутки после начала лечения у 77,5% детей экспериментальной группы температура вернулась к норме. В контрольной группе таких детей было 66,5%. На графике показано изменение температуры в обеих группах в первые три дня после начала лечения. График A — по всем детям в группе, график B – только для детей, у которых изначально была лихорадка:

Скорость улучшения состояния ротоглотки также была лучше в группе, получавшей спрей интерферона-альфа-2b. В экспериментальной группе через 48 часов улучшение было зафиксировано у 46,7% детей, а в контрольной группе — у 37,1%. Значительное улучшение язв полости рта через 72 часа было у 23,7% пациентов экспериментальной группы и 14,7% пациентов контрольной группы. Аналогичный показатель для язв глотки: для группы интерферона — 37,4%, а для контрольной группы — 20,4%.

Общие результаты приведены в таблице:

Симптом Контрольная группа Экспериментальная группа
Без улучшения Улучшение Заметное улучшение Без улучшения Улучшение Заметное улучшение

Через 48 ч после начала лечения

Исчез оральный герпес 200 (59,9%) 124 (37,1%) 10 (3,0%) 168 (50,3%) 156 (46,7%) 10 (3,0%)
Исчез глоточный герпес 104 (31,1%) 237 (68,0%) 3 (0,9%) 76 (22,8%) 246 (73,6%) 12 (3,6%)
Нет новых высыпаний 329 (98,5%) 5 (1,5%) 332 (99,4%) 2 (0,6%)
Улучшение аппетита 80 (24,2%) 230 (69,5%) 21 (6,3%) 51 (15,5%) 232 (70,5%) 46 (14,0%)

Через 72 ч после начала лечения

Исчез оральный герпес 138 (41,3%) 147 (44,0%) 49 (14,7%) 129 (38,6%) 126 (37,7%) 79 (23,7%)
Исчез глоточный герпес 12 (3,6%) 254 (76,0%) 68 (20,4%) 16 (4,8%) 193 (57,8%) 125 (37,4%)
Нет новых высыпаний 332 (99,4%) 2 (0,6%) 334 (100%) 0 (0%)
Улучшение аппетита 2 (0,7%) 87 (28,4%) 217 (70,9%) 1 (0,3%) 42 (14,1%) 255 (85,6%)

Общий анализ крови и биохимические показатели крови в обеих группах были в пределах клинических норм. Анализ проведен через 72 часа после начала лечения.

Более детальное сравнение показывает, что в экспериментальной группе уровень тромбоцитов был выше, чем в контрольной, но остался в пределах нормальных значений: 294,8±93,3 — в группе ИФН-α2b, 280,4±80,2 – в группе, получавшей аэрозоль рибавирина.

Также врачи отмечают, что в обеих группах в отдельных случаях были аномальные ферменты печени и миокарда через 72 часа после начала лечения. Однако статистической разницы между группами не было.

Безопасность лечения была подтверждена в обеих группах. Врачи не наблюдали у пациентов нежелательных явлений и побочных реакций, связанных с приемом лекарств.

Общую эффективность лечения герпангины врачи оценивали на основе всех предыдущих полученных результатов. В экспериментальной группе, получавшей лечение спреем рекомбинантного человеческого интерферона-альфа-2b, эффективность терапии составила 46,41% (155 детей из 334). В контрольной группе, получавшей лечение аэрозолем рибавирина, эффективность терапии была значительно ниже: 35,63% (119 детей из 334).

Выводы

Во время герпетической ангины у детей спрей рекомбинантного человеческого интерферона-альфа-2b ускоряет процесс выздоровления и демонстрирует лучшую эффективность, чем аэрозоль рибавирина, но с тем же уровнем безопасности.

Врачи отмечают, что в группе ИФН-α2b быстрее происходила нормализация температуры тела пациентов. Наибольшая разница, 10%, была через 48 часов после начала лечения. Поскольку герпангина – самоограничивающаяся инфекция, то через 72 часа разница составляла 3%, однако все равно была статистически значимой.

Также экспериментальное лечение интерфероном уменьшило проявление орального герпеса: в экспериментальной группе – 46,7%, в контрольной группе – 37,1%. Кроме того, у детей быстрее восстанавливался аппетит: в экспериментальной группе у 85,5%, в контрольной – 70,9%.

Эти результаты показывают, что спрей интерферона-альфа-2b для местного применения ускоряет жаропонижающий процесс, улучшает состояние полости рта и повышает аппетит детей с герпангиной. Полученные результаты важны, поскольку больные дети часто отказываются от питья и еды, в результате чего у них нарушается баланс жидкости.

Первоисточник

Efficacy and safety of interferon α-2b spray for herpangina in children: A randomized, controlled trial