При всех вирусных инфекциях, особенно тех, которые вызваны новыми штаммами, и для которых нет приобретенного иммунитета, тяжесть заболевания зависит от врожденных иммунных реакций. Важная составляющая врожденного иммунного ответа – действие интерферонов, которые обладают противовирусными и иммуномодулирующими функциями.

Интерфероны – это сигнальные молекулы, которые модулируют иммунный ответ на вирусную инфекцию. В группе риска тяжелого COVID-19 – у пожилых, людей с хроническими заболеваниями дыхательных путей и тех, кто принимает иммуносупрессивные препараты – ухудшаются противовирусные реакции, зависящие от интерферона бета. Кроме того, коронавирус SARS-CoV-2 подавляет выработку клеточного интерферона и снижает силу первоначального врожденного иммунного ответа.

Возможности интерферона в борьбе с COVID-19

Интерфероны I типа (интерферон альфа и интерферон бета) эффективны in vitro против коронавирусных инфекций. Ранее было показано, что ингаляционный интерферон бета-1а у пациентов с астмой и респираторными вирусными инфекциями улучшает противовирусный ответ и функцию легких. Поэтому интерферон может снизить тяжесть COVID-19 и способствовать выздоровлению пациентов с коронавирусом SARS-CoV-2.

Ученые Synairgen Research – британской компании по разработке лекарств – оценили эффективность и безопасность небулизированного интерферона бета-1а (SNG001) для лечения пациентов, госпитализированных с COVID-19.

SNG001 – препарат рекомбинантного интерферона бета, который разрабатывается для лечения вызванных вирусами заболеваний нижних дыхательных путей. Путь доставки интерферона в организм с помощью ингаляций с использованием небулайзера был выбран для достижения достаточно высоких концентраций интерферона бета в легких. Это привело бы к устойчивому локальному противовирусному ответу при ограничении системного воздействия интерферона бета, которое связано с гриппоподобными симптомами.

Предыдущие клинические исследования показали, что вдыхаемый SNG001 хорошо переносится пациентами с астмой и хронической обструктивной болезнью легких. Оценка антивирусных биомаркеров клеток мокроты у этих пациентов с респираторными вирусными инфекциями и без них показала, что SNG001 усиливает противовирусную защиту легких. SNG001 оказал значительно большее положительное влияние на функцию легких, чем плацебо, у пациентов с астмой, у которых были симптомы респираторно-вирусной инфекции.

Исследование препарата интерферона бета

Во второй фазе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого пилотного исследования Synairgen Research участвовал 101 пациент в возрасте от 18 лет и старше с положительным результатом ПЦР-теста на коронавирус SARS-CoV-2. Пациенты были случайным образом распределены: 51 в группе плацебо и 50 в группе SNG001.

В исследование не включали тех, кто не мог пользоваться небулайзером с мундштуком: пациентов на ИВЛ и в отделении интенсивной терапии. Также не включали беременных или планирующих забеременеть и кормящих грудью.

Пациенты получали 6 млн. МЕ SNG001 через небулайзер один раз в день в течение 14 дней, с последующим наблюдением в течение максимум 28 дней.

В течение 14-дневного периода лечения и пока пациенты находились в больнице, два раза в день регистрировались жизненно важные показатели и уровни сознания. Кроме того, ежедневно выполнялась оценка пневмонии с помощью аускультации грудной клетки. Состояние пациентов также оценивалось по шкале клинического улучшения ВОЗ (OSCI) и шкале одышки, кашля и мокроты (BCSS). Оценка OSCI, забор крови и электрокардиограмма в 12 отведениях (и рентгенограмма грудной клетки, если требовалась) проводились через 24 часа (± 1 день) после последней дозы SNG001 / плацебо. Использование сопутствующих лекарств регистрировалось на протяжении всего исследования. Пациентов регулярно наблюдали на предмет нежелательных явлений, связанных с исследуемым лекарственным средством. Окончательная оценка результатов – через 14 дней (± 3 дня) после последней дозы SNG001 / плацебо.

Шкала клинического улучшения ВОЗ

Балл
Незараженный
Нет клинических или вирусологических свидетельств инфекции 0
Амбулаторный
Без ограничения деятельности 1
Ограничение деятельности 2
Госпитализирован (легкое заболевание)
Госпитализирован (без кислородной терапии) 3
Кислород через маску или носовые канюли 4
Госпитализирован (тяжелое заболевание)
Неинвазивная вентиляция или кислородная подача с высоким потоком 5
Интубация и искусственная вентиляция легких 6
Вентиляция плюс дополнительная поддержка органов: прессоры, заместительная почечная терапия, экстракорпоральная мембранная оксигенация 7
Мертв
Смерть 8

Шкала одышки, кашля и мокроты

Балл
Одышка
Нет 0
Слабая – заметна при выполнении напряженной деятельности (например, бег) 1
Умеренная – заметна даже при выполнении легкой деятельности (например, уборка постели или переноска продуктов) 2
Заметная – при умывании и одевании 3
Тяжелая – почти постоянная, присутствует даже в состоянии покоя 4
Кашель
Нет 0
Редко – кашель время от времени 1
Иногда – менее 1 раза в час 2
Часто – один или больше раз в час 3
Почти постоянный кашлять 4
Мокрота
Нет 0
Почти не беспокоила 1
Умерено беспокоила 2
Заметно беспокоила 3
Сильно беспокоила – почти постоянно 4

Пациенты: исходные данные

Пациенты в группе SNG001 имели более тяжелое заболевание – 37 (77%) пациентов, получавших кислородную терапию (OSCI ≥ 4), по сравнению с 29 (58%) в группе плацебо. Больше пациентов в группе плацебо, чем в группе SNG001, страдали диабетом – 9 (33%) против 3 (12%), или сердечно-сосудистыми заболеваниями – 8 (30%) против 5 (19%), и меньше пациентов страдали гипертонией – 11 (41%) против 18 (69%). Средняя продолжительность симптомов COVID-19 до начала лечения составляла 10 дней.

Исходно 2 пациента (2%) получали неинвазивную вентиляцию легких или высокопоточный кислород (OSCI = 5), 64 (65%) получали кислород через маску или носовые канюли (OSCI = 4), 30 (31%) не получали кислородную терапию (OSCI = 3), и двое были госпитализированы по причинам изоляции или карантина, а не из-за тяжести заболевания. Один пациент (1%) имел базовую оценку OSCI, равную 2 (ограничение активности), и один (1%) имел базовую оценку OSCI, равную 1 (отсутствие ограничения активности).

Изменение клинического состояния по OSCI и показателей BCSS

  • Шансы на улучшение по шкале OSCI были более чем в два раза выше в группе SNG001, чем в группе плацебо на 15 или 16 день и более чем в три раза выше на 28-й день.
  • Три пациента умерли во время исследования. Все смерти произошли у пациентов в группе плацебо, поэтому анализ моделирования не проводился. У 11 (22%) пациентов в группе плацебо развилось тяжелое заболевание или они умерли (OSCI ≥ 5) между первой дозой и 16-м днем ​​по сравнению с 6 (13%) пациентами в группе SNG001. SNG001 снизил вероятность развития тяжелого заболевания или смерти на 79%, по данным первичного анализа. Дополнительный анализ показал, что разница между группами не была значимой.
  • Не было существенной разницы между группами лечения в шансах интубации или времени до интубации или смерти. В группе плацебо 5 (10%) пациентов либо прошли интубацию, либо умерли (OSCI ≥ 6) между первой дозой и 15 или 16 днем ​​по сравнению с 3 (6%) пациентами в группе SNG001.
  • В течение 14-дневного периода лечения вероятность выздоровления у пациентов в группе SNG001 была более чем в два раза выше, чем у пациентов в группе плацебо – 21 (44%) из 48 в группе SNG001 по сравнению с 11 (22%) из 49 в группе плацебо. На 28 день (посещение для окончательной оценки результатов) 28 (58%) из 48 пациентов в группе SNG001 и 17 (35%) из 49 в группе плацебо выздоровели. Шансы на выздоровление на 28-й день были более чем в три раза выше в группе SNG001, чем в группе плацебо.
  • Не было значительных различий между группами лечения в шансах выписки из больницы или времени до выписки из больницы. К 16 дню 33 (69%) из 48 пациентов в группе плацебо и 35 (73%) из 48 пациентов в группе SNG001 были выписаны из больницы. К 28 дню 39 (81%) из 48 пациентов были выписаны в группе SNG001 по сравнению с 36 (75%) из 48 пациентов в группе плацебо.
  • Пациенты в группе SNG001 показали большее улучшение по шкале BCSS по сравнению с группой плацебо в течение 14-дневного периода лечения. Одышка: больше улучшений в группе SNG001, чем в группе плацебо. Кашель: разница между группами незначительна. Мокрота: выделение мокроты не было проблемным симптомом для пациентов в этом исследовании.

Значимое улучшение по шкале OSCI на 15 или 16 день наблюдалось в группе SNG001 по сравнению с группой плацебо: шансы тяжелого заболевания или смерти (OSCI ≥ 5) на 15 или 16 день были ниже, время до восстановления в течение периода лечения – меньше, шансы выздоровления к 15 или 16 дням – выше. Также наблюдалось незначительное сокращение времени до выписки из больницы.

Безопасность и переносимость препарата интерферона бета

  • 26 (54%) пациентов в группе SNG001 и 30 (60%) в группе плацебо имели нежелательные явления, возникшие в результате лечения.
  • Наиболее частое нежелательное явление – головная боль, о которой сообщали 7 (15%) пациентов в группе SNG001 и 5 (10%) пациентов в группе плацебо.
  • В группе SNG001, по сравнению с группой плацебо, было меньше пациентов, у которых были серьезные нежелательные явления – 7 (15%) против 14 (28%). Наиболее частые серьезные нежелательные явления были связаны с COVID-19: дыхательная недостаточность – 3 (6%) пациента в группе SNG001 против 6 (12%) в группе плацебо, пневмония – 3 (6%) против 3 (6%). Все серьезные нежелательные явления были сочтены либо маловероятными, либо не связанными с исследуемым лечением.
  • Возникшие за время лечения побочные эффекты, связанные с лечением, были более распространены в группе SNG001, чем в группе плацебо – 7 (15%) против 2 (4%).
  • Кашель, о котором сообщили 2 (4%) пациента в группе SNG001, был наиболее часто возникающим нежелательным явлением, связанным с лечением. Другие побочные эффекты, связанные с SNG001, каждое из которых произошло у одного пациента, включали снижение сатурации кислорода, диарею, сухость в горле, боль в полости рта, ночную потливость и тремор.
  • Три возникших в результате лечения нежелательных явления привели к прекращению исследования у трех пациентов в группе плацебо: тошнота, синдром полиорганной недостаточности (со смертельным исходом) и тромбоэмболия легочной артерии (со смертельным исходом). Третий пациент в группе плацебо умер от пневмонии COVID-19.

Выводы

Возможности лечения COVID-19 остаются ограниченными, и единственными научно обоснованными методами лечения являются ремдесивир и дексаметазон. При этом дексаметазон показан только пациентам, которым уже требуется респираторная поддержка, при этом более низкий результат наблюдается у пациентов с менее тяжелым заболеванием. По данным одного исследования, ремдесивир сокращал время до выписки из больницы на 5 дней и увеличивал вероятность улучшения клинического статуса, оцененного с помощью OSCI. Однако другое исследование показало, что ремдесивир почти не влиял на пациентов, госпитализированных с COVID-19, что оценивалось по общей смертности, потребности в кислороде и продолжительности пребывания в больнице.

Для пациентов с COVID-19 необходимы дополнительные препараты. Хотя результаты требуют дальнейшего изучения, ингаляционный интерферон бета может быть эффективным для лечения коронавирусной болезни.

Ингаляционный раствор интерферона бета-1а SNG001, вводимый в суточной дозе 6 млн. МЕ через небулайзер в течение 14 дней, был связан с более высокими шансами на улучшение по шкале OSCI по сравнению с плацебо и с более быстрым выздоровлением. При этом большая часть пациентов выздоровела в течение 28-дневного периода исследования. Наблюдалось незначительное снижение шансов прогрессирования до тяжелого заболевания или смерти.

В группе плацебо у большего числа пациентов были серьезные нежелательные явления, чем в группе SNG001. Наиболее частые серьезные нежелательные явления в обеих группах лечения были связаны с COVID-19. Наиболее частое нежелательное явление, возникшее в результате лечения SNG001, – головная боль. Возникающие после лечения нежелательные явления, связанные с лечением, были редкими. При этом кашель был единственным побочным явлением, связанным с лечением SNG001. Кашель наблюдался более чем у одного (у двух) пациентов. Три пациента умерли в группе плацебо. В группе SNG001 смертей не было.

Сроки лечения интерфероном при COVID-19 были предметом значительных споров. Высказывались опасения, что более позднее лечение интерфероном может вызвать или усугубить цитокиновый шторм, наблюдаемый на более поздних стадиях тяжелого заболевания. Чтобы избежать потенциальных провоспалительных эффектов интерферона, в открытом исследовании интерферона бета-1b в тройной комбинации с лопинавиром-ритонавиром и рибавирином для лечения COVID-19 исследователи ограничили лечение интерфероном до 7 дней с момента появления симптомов. Был сделан вывод, что тройная противовирусная терапия безопасна и превосходит комбинацию лопинавир-ритонавир в облегчении симптомов и сокращении продолжительности выделения вируса и пребывания в больнице у пациентов с COVID-19 от легкой до умеренной степени тяжести.

В настоящем исследовании средняя продолжительность симптомов у пациентов составляла 10 дней на момент набора, а SNG001 давали ежедневно в течение 14 дней. SNG001 хорошо переносился и продемонстрировал клиническую пользу. Этот факт указывает на то, что существует значительно большее окно для эффективного лечения.

Поскольку вторая волна COVID-19 совпадает с зимней заболеваемостью простудой и гриппом в северном полушарии, разработка противовирусных препаратов широкого спектра действия, таких как интерферон бета, которые усиливают локальную защиту легких, а не нацелены на конкретные вирусные механизмы, может принести существенную пользу как пациентам, так и перегруженным системам здравоохранения.

Источник

Safety and efficacy of inhaled nebulised interferon beta-1a (SNG001) for treatment of SARS-CoV-2 infection: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial