Содержание

Симптоматическое и бессимптомное выделение вируса у детей, инфицированных коронавирусом SARS-CoV-2

Хотя младенцы, дети и подростки восприимчивы к заражению COVID-19, лишь у некоторых из них есть серьезные симптомы.

Ученые, основываясь на данных 22 медицинских центров в Южной Корее, определили частоту бессимптомной инфекции и продолжительность симптомов и выделения вируса как у бессимптомных, так и у детей с симптомами. В исследовании участвовал 91 ребенок с бессимптомным, пресимптоматическим и симптоматическим течением коронавирусной инфекции верхних и нижних дыхательных путей от легкой до умеренной степени тяжести.

Инфицированных детей выявили в первую очередь путем отслеживания контактов с лабораторно подтвержденными коронавирусными больными. Основное преимущество этого исследования – включение бессимптомных (20 из 91 [22%]), пресимптоматических (18 из 91 [20%]) и детей с симптомами (53 из 91 [58%]).

Уникальная структура южнокорейской системы общественного здравоохранения способствовала крупномасштабному тестированию, активному отслеживанию и тестированию контактов, а также изоляции и прямому наблюдению за бессимптомными и детьми с легкими симптомами в медицинских учреждениях, а не в домашнем карантине.

Не у всех инфицированных детей есть симптомы, и даже те, у кого есть симптомы, не всегда распознаются своевременно:

  • У большинства инфицированных детей с симптомами симптомы проявлялись в среднем за 3 дня до того, как COVID-19 был подтвержден ПЦР-тестом.
  • У пресимптоматических детей симптомы отсутствовали в среднем в течение 2,5 дней до появления каких-либо симптомов, несмотря на обнаруженный вирус.
  • Лишь небольшая часть детей (6 [7%]) была идентифицирована как инфицированная при тестировании, проведенном одновременно с появлением у них симптомов.

Это подчеркивает концепцию, согласно которой инфицированные дети с большей вероятностью останутся незамеченными с симптомами или без них и продолжат свои обычные занятия, что может способствовать распространению коронавируса.

Продолжительность симптомов коронавируса у детей с симптоматической инфекцией широко варьируется:

  • Средняя продолжительность симптомов для всей когорты составила 11 дней.
  • Группа детей, у которых на момент лабораторной диагностики отсутствовали симптомы заболевания, имела самую короткую длительность симптомов – 3,5 дня. Этот срок был значительно короче, чем продолжительность симптомов у детей, у которых симптомы развивались одновременно с постановкой диагноза – 6,5 дней, и у тех, у кого симптомы появились до постановки диагноза – 13 дней.
  • Хотя у большинства детей с симптомами (41 из 71 [58%]) было заболевание верхних дыхательных путей, не было различий в продолжительности симптомов у детей с инфекцией верхних дыхательных путей и легких или умеренных инфекций нижних дыхательных путей.

Это говорит о том, что даже у детей с легкой и средней степенью поражения симптомы сохраняются в течение длительного времени.

Как долго у инфицированных детей выделяется вирус SARS-CoV-2:

  • Вирус выявлялся в среднем в течение 17,6 дней в целом и в течение длительного периода времени во всех когортах детей, независимо от наличия симптомов.
  • У бессимптомных детей вирус выявлялся в среднем в течение 14,1 дней после первоначального положительного ПЦР-теста, а у 4 бессимптомных детей (20%) вирус продолжал обнаруживаться через 21 день после первоначального обнаружения. Продолжительность выделения вируса у бессимптомных пациентов могла быть даже больше, потому что дату первоначального заражения точно узнать невозможно.
  • Не было различий в средней продолжительности обнаружения вируса у детей с инфекцией верхних дыхательных путей (18,7 дней) по сравнению с детьми с инфекцией нижних дыхательных путей (19,9 дней).
  • Половина детей с симптомами заболевания как верхних, так и нижних дыхательных путей все еще выделяла вирус через 21 день.

Как бессимптомные, так и симптоматические люди могут выделять вирус в течение длительных периодов времени – от 2 до 3 недель. В данном исследовании у 86 из 88 диагностированных детей (98%) либо не было симптомов, либо болезнь была легкой или умеренной. Эти результаты очень важны для разработки стратегий общественного здравоохранения по сдерживанию распространения коронавируса.

Кто более заразен: дети или взрослые?

Чикагские ученые исследовали мазки из носоглотки 145 пациентов в возрасте от 1 месяца до 65 лет с легким и умеренным COVID-19, развившимся в течение 1 недели после появления симптомов.

Ученые сравнили 3 группы:

  • детей младше 5 лет (n = 46);
  • детей старшего возраста – от 5 до 17 лет (n = 51);
  • взрослых в возрасте от 18 до 65 лет (n = 48).

При ПЦР-анализе положительная реакция обнаруживается по накоплению флуоресцентного сигнала. Ct (порог цикла) определяется как количество циклов, необходимых для того, чтобы флуоресцентный сигнал пересек порог, то есть превысил фоновый уровень. Уровни Ct обратно пропорциональны количеству целевой нуклеиновой кислоты в образце, то есть чем ниже уровень Ct, тем больше количество целевой нуклеиновой кислоты содержится в образце.

Значение Ct при ПЦР коррелирует с вирусной нагрузкой. Низкие значения Ct означают высокую вирусную нагрузку.

  • Ct < 29 - это сильные положительные реакции, указывающие на обилие целевой нуклеиновой кислоты в образце.
  • Ct 30-37 – положительные реакции, указывающие на умеренное количество целевой нуклеиновой кислоты.
  • Ct 38-40 – слабые реакции, указывающие на минимальное количество целевой нуклеиновой кислоты. Высокий уровень Ct может указывать как на состояние инфекции, так и на загрязнение окружающей среды.

Значения Ct у детей и взрослых:

  • Дети старшего возраста: 11,1 [6,3–15,7].
  • Взрослые: 11,0 [6,9–17,5].
  • Маленькие дети: 6,5 [4,8-12,0].

Наиболее высокая вирусная нагрузка в верхних дыхательных путях – у детей младше 5 лет. Количество SARS-CoV-2 в верхних дыхательных путях маленьких детей  примерно в 10–100 раз превышает количество SARS-CoV-2 у взрослых.

Новорожденных и младенцев от COVID-19 спасает иммуносупрессия

У большинства инфицированных коронавирусом младенцев симптомы отсутствуют, но они могут заражать окружающих.

Обычно восприимчивость новорожденных и младенцев к инфекциям связывают с недоразвитой или незрелой иммунной системой. Однако новые данные показали, что восприимчивость к инфекциям – результат активной иммуносупрессии в раннем возрасте. Эта концепция противоречит традиционному представлению о том, что иммунная система направлена ​​на идентификацию и нейтрализацию патогенов. Вместо этого иммунная система позволяет организму переносить присутствие непатогенных и патогенных микроорганизмов.

Механизм толерантности против инфекций

Естественная защита от инфекции направлена ​​либо на устранение патогена, либо на предотвращение и уменьшение повреждений. Защиту от инфекций можно разделить на две категории:

  1. механизм клиренса или сопротивления;
  2. механизм толерантности.

Стратегия толерантности – очень разумна. Механизм сопротивления требует от организма огромных затрат и может привести к повреждению тканей и иммунопатологии. Стратегия толерантности позволяет сохранить ресурсы организма и предотвратить побочные эффекты от устранения патогена.

Оптимальный иммунный ответ требует баланса между клиренсом патогенов и гиперактивностью иммунной системы. Однако такой баланс возможен не всегда. Поэтому, чтобы сохранить ресурсы организма, существует альтернативный подход – механизм толерантности. Хотя такой механизм не влияет на количество патогена, он может уменьшить ущерб, причиненный инфекцией или иммунной системой.

Ослабленный иммунный ответ у детей позволяет им избежать повреждения тканей и прогрессирования заболевания и защищает их. Неонатальный иммунитет не является недоразвитым, а, напротив, жестко регулируется и динамично реагирует на патогенные и не патогенные (например, микробиомные) стимулы. Такая интеллектуальная и регулируемая иммунная система играет решающую роль в защите растущих младенцев от инфекций, в то же время, предотвращая чрезмерный иммунный ответ. Поэтому стратегия толерантности против инфекций у младенцев является защитным и интеллектуальным механизмом для выживания, продолжения роста и развития с учетом ограниченных ресурсов младенцев.

Отсутствие механизма толерантности может привести к иммунопатологии. Примером служат 5–10% случаев неонатального сепсиса, которые могут быть связаны с избыточным иммунным ответом. Стратегия толерантности жизненно важна для предотвращения избыточной иммунной реакции на патогены. В противном случае стратегия сопротивления может привести к увеличению заболеваемости и смертности среди новорожденных.

Сниженный, а не повышенный иммунный ответ может быть связан с защитой от определенных патогенов и меньшей иммунопатологией в раннем возрасте. Например, у младенцев и детей вирус гепатита B редко приводит к острому гепатиту, тогда как у взрослых это – обычное явление. То же самое и с вирусом гепатита С: выведение вируса без лечения чаще встречается у младенцев, чем у взрослых. То же было обнаружено для цитомегаловируса, вируса Эпштейна–Барр и ветряной оспы. В 75–80% случаев у инфицированных цитомегаловирусом новорожденных клинические проявления отсутствуют, и дети выделяют вирус в течение нескольких лет. Это объясняется неспособностью иммунной системы новорожденных контролировать репликацию вирусов в некоторых органах. Вируса Эпштейна–Барр в раннем детстве протекает бессимптомно или в форме заболевания средней тяжести, тогда как у взрослых он часто проявляется в виде острого инфекционного мононуклеоза из-за чрезмерного иммунного ответа.

Преимущества механизма иммунологической толерантности у младенцев и детей

Во время естественных родов новорожденный подвергается воздействию миллионов бактерий. Так начинается взаимодействие организма с микроорганизмами. Плод практически не подвергается воздействию чужеродных антигенов и, следовательно, при отсутствии механизмов толерантности бактериальное воздействие во время родов может привести к усилению воспаления слизистых оболочек и кожи, где происходит быстрая послеродовая колонизация микроорганизмами. Следовательно, состояние толерантности необходимо для быстрой адаптации микроорганизмов.

Физиологическое изобилие иммунодепрессивных клеток поддерживает существование строго регулируемой иммунной системы в раннем возрасте. Эти регуляторные клетки могут снизить заболеваемость и смертность новорожденных.

Новорожденные имеют большую толерантность к бактериемии и могут выдерживать уровни бактериальной нагрузки в крови, которые невозможны для нормальных взрослых. Исследования сообщают о большей бактериальной нагрузке у новорожденных, чем у взрослых.  Например, бактериальная нагрузка при сепсисе у взрослых – обычно 1–30 КОЕ / мл крови, тогда как у новорожденных она намного выше – 50–500 КОЕ / мл, а у одной трети инфицированных новорожденных она превышает 1000 КОЕ / мл. Этот факт становится ещё интереснее, если учесть, что 100%-ая смертность взрослых пациентов связана с бактериальной нагрузкой > 100 КОЕ / мл крови, тогда как для 73%-ой смертности новорожденных требуется нагрузка > 1000 КОЕ / мл крови.

Дети и подростки могут получить пользу от иммуносупрессии, но по другому механизму. Более частые и более свежие иммунизации живыми аттенуированными вирусными вакцинами могут способствовать распространению долгоживущих супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC) у детей и молодых людей. Популяции этих клеток демонстрируют иммуносупрессивные свойства, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов и пролиферацию Т-клеток. Следовательно, наличие врожденного иммунного регуляторного механизма у новорожденных и детей может защитить их от повреждения тканей, связанного с инфекциями.

Как происходит выбор эффекторного иммунного ответа у новорожденных и детей

Иммунная система не только идентифицирует инфекционный патоген, но также учитывает иммунную и энергетическую стоимость своего ответа. Любая инфекция вызывает симптомы, которые либо напрямую связаны с повреждением, вызванным патогеном, либо с чрезмерным иммунным ответом. Регуляторные механизмы формируют оптимальный иммунный ответ с точки зрения величины, продолжительности и с минимальной иммунопатологией. Иммунная система задействует разные эффекторные реакции в зависимости от соотношения эффектор / стоимость. Идея состоит в том, что сначала генерируется недорогой ответ. Если он не помогает избавиться от инфекции, генерируется следующий эффекторный ответ с наименьшей стоимостью.

В отсутствие иммунной регуляции распознавание патогенов макрофагами и дендритными клетками может вызвать у новорожденных более дорогостоящие эффекторные реакции. Следовательно, иммуносупрессия у новорожденный и младенцев – взвешенный выбор иммунной системы с учетом затрат для организма. 

Интересную модель, иллюстрирующую иммунные эффекторные реакции с разными затратами, предложили Ивасаки и Меджитов. Секреция антител IgA и антимикробных пептидов – недорогой защитный механизм. Когда этот механизм не способен защитить организм от патогенов, будет индуцироваться следующий иммунный ответ с наименьшими затратами – например, тканевые макрофаги. Привлечение нейтрофилов и других иммунных клеток к месту инфекции – это очередной наиболее дешевый иммунный ответ, за которым следует ответ цитотоксических Т-клеток и Т-хелперов Th17.

Иммунная защита от опасных для жизни патогенов является энергетически дорогостоящей, и существует компромисс между инвестированием в быстрый иммунный ответ и ростом и развитием младенцев и детей. Следовательно, выбор типа эффекторного иммунного ответа у новорожденных и детей должен быть менее затратным с точки зрения энергии, учитывая высокие затраты энергии на рост и развитие.

Младенцы, дети и молодые люди защищены от COVID-19

Новорожденные и младенцы, инфицированные SARS-CoV-2, могут извлечь выгоду из своей иммунологической толерантности.

Несмотря на тысячи зарегистрированных случаев заражения в Китае (> 20000 случаев к 6 февраля 2020 г.), только девять младенцев (0,05%) были госпитализированы с COVID-19. Среди этих случаев у четырех младенцев была лихорадка, у двух были очень легкие симптомы со стороны верхних дыхательных путей, у одного не было симптомов, а по последним двум не было предоставлено никакой информации.

В другом сообщении у младенца через 36 часов после родов развился случай неонатальной инфекции COVID-19 от инфицированной матери. Однако у новорожденного не было никаких респираторных симптомов.

В третьем исследовании сообщалось, что среди > 44 000 подтвержденных случаев COVID-19 в Китае 0,9 и 1,2% были в возрасте 0–10 и 10–19 лет соответственно.

В целом, после заражения COVID-19 симптомы у детей менее выражены, чем у взрослых, и в большинстве случаев COVID-19 протекает бессимптомно, но эти бессимптомные дети могут играть важную роль в распространении вируса в обществе.

Новорожденные, дети и молодые люди (< 18 лет) отличаются с иммунологической точки зрения. Хотя новорожденные и младенцы могут извлечь выгоду из физиологического обилия иммуносупрессивных клеток, эти клетки постепенно исчезают с возрастом. Следовательно, более легкую или бессимптомную инфекцию у детей старшего возраста должны объяснять другие факторы. Например, в недавнем отчете высказывается предположение, что тренированный неспецифический врожденный иммунитет после вакцинации живыми ослабленными вакцинами против кори, эпидемического паротита и краснухи (MMR), может защитить подростков от COVID-19. Живые аттенуированные вакцины, такие как MMR, вакцина против ротавируса, натуральной оспы и туберкулеза (БЦЖ), могут обеспечивать неспецифический защитный иммунитет. Другая возможность заключается в том, что такие неспецифические эффекты приводят к индукции долгоживущих MDSC. Иммуносупрессия, опосредованная MDSC, снижает чрезмерную воспалительную реакцию на патогены и может быть защитной, поскольку COVID-19 связан с тяжелым воспалением легких и сепсисом.

Сравнение риска заражения COVID-19 у взрослых и детей

Ангиотензин-превращающий фермент 2 (ACE2) экспрессируется во многих органах, таких как сердце, легкие, кишечник и почки. SARS-CoV-2 связывается с рецептором ACE2 для входа в клетку и не только получает возможность через ACE2 проникнуть внутрь клетки, но также подавляет экспрессию ACE2 на поверхности клетки, так что этот фермент не может проявлять свою защитную роль в органах. Подавление ACE2 в дыхательных путях связано с инфильтрацией нейтрофилов, что может привести к накоплению ангиотензина II и повреждению легких.

Ретроспективные исследования подтвержденных случаев COVID-19 показали, что дети не болеют COVID-19. Хотя механизм, лежащий в основе этих наблюдений, неизвестен, было высказано предположение о различной экспрессии ACE2 у младенцев и детей по сравнению со взрослыми. Однако нет четких доказательств влияния возраста на экспрессию ACE2 в легких, за исключением недавнего исследования, в котором сообщалось, что не было различий в активности ACE2 в жидкостях бронхоальвеолярного лаважа новорожденных, детей и взрослых с острым респираторным дистресс-синдромом.

Еще одно подтверждающее свидетельство различной экспрессии ACE2 у молодых и пожилых – снижение андрогенов и эстрогенов с возрастом. Оба эти гормона повышают экспрессию ACE2. Таким образом, их сниженная продукция с возрастом может приводить к подавлению экспрессии ACE2.

Исследования на животных показывают, что снижение активности ACE2 или потеря ACE2 приводит к рекрутированию нейтрофилов, усилению сосудистой проницаемости и отека легких, но, в свою очередь, добавление экзогенного ACE2 обращает вспять этот воспалительный ответ. Сообщалось, что инфекция SARS-CoV подавляет активность ACE2 в легочных тканях мышей, что сопровождается повреждением легких. Коронавирусы SARS-CoV и SARS-CoV-2 похожи, поэтому есть вероятность, что SARS-CoV-2 также подавляет экспрессию ACE2, что приводит к повреждению легких.

Роль ACE2 кажется сложной. С одной стороны, ACE2 может увеличить риск заражения SARS-CoV-2, учитывая механизм проникновения вируса в клетку. Но с другой стороны, ACE2 может уменьшить повреждение легких после инфекции.

Выводы

Несмотря на восприимчивость к инфекции, у младенцев, детей и подростков COVID-19 в основном протекает бессимптомно или в легкой форме. Иммунная система у детей ведет себя иначе, чем у взрослых. Младенцы реагируют на микроорганизмы с помощью иммунологической толерантности, а не стратегии сопротивления. Более частые и недавние вакцинации детей и молодежи могут привести к выработке иммунитета, способствуя распространению иммуносупрессивных клеток. Физиологическое изобилие иммуносупрессивных клеток MDSC, жестко регулируемая иммунная система и воздействие ослабленных вакцин могут усилить тренированный иммунитет, чтобы ограничить чрезмерную иммунную реакцию на COVID-19 у молодых.

Первосточники