Содержание

Антитела к коронавирусу: виды, сроки выработки и время жизни

Наличие антител к коронавирусу означает, что человек был инфицирован SARS-Cov-2. Заразность нельзя установить только по результатам титра антител. Переболевшие могут выделять вирус долго: научно подтвержден случай, когда человек выделял вирус в течение 70 дней. Обнаружение антител не гарантирует сильной иммунной защиты от инфекции: самый ранний документально подтвержденный случай повторного заражения – через 48 дней (вирусные геномы в обоих случаях были различны).

У одного человека может единовременно в организме находиться множество вариантов антител – зависит от особенностей организма. Защищают от COVID-19 только нейтрализующие антитела. Сколько их выработалось и сколько они проживут – тоже индивидуальная особенность. Стандартный тест на антитела к коронавирусу показывает только изотипы антител – их форму:  иммуноглобулин IgG – мономер (самое маленькое антитело), иммуноглобулин IgM – пентамер (объединение в одну молекулу пяти мономеров). Титр антител показывает количество иммуноглобулинов, но их эффективность тест не показывает. В среднем, чем тяжелее течение болезни, тем эффективнее и длительнее иммунитет.

По результату анализа можно приблизительно оценить стадию развития болезни:

  1. Если появились антитела IgM – значит, активировался приобретенный иммунитет. Антитела этого изотипа имеют 10 точек крепления к вирусным частицам. Однако сила таких связей сравнительно мала, а само антитело достаточно большое, чтобы проникнуть во все отделы тела. Например, IgM не проникают в плаценту. По мере выздоровления концентрация IgM падает и они исчезают.
  2. Если появились антитела IgG, но IgM еще много – значит, начался процесс выздоровления. IgG антитела имеют всего 2 точки крепления к вирусным частицам, но у них больше сила связи с вирусом, чем у IgM. Со временем эффективность IgG нарастает, поскольку дольше происходит обучение иммунных клеток, вырабатывающих эти антитела. IgG – единственные антитела, проникающие в плаценту и предоставляющие иммунную защиту ребенку.
  3. Если остались только IgG или есть еще немного IgM – значит, иммунная система победила болезнь и сформировала иммунную память, которая защитит на некоторое время от повторного заражения.

В некоторых случаях после болезни антитела не вырабатываются. Сбалансированная микробиота и пищевые волокна в диете стимулируют выработку антител. Алкоголь подавляет выработку антител.

Несмотря на интенсивные исследования естественного течения болезни, формирование у людей иммунитета к COVID-19 в целом непредсказуемо.

Более стабильную защиту от коронавирусной инфекции даст вакцина к SARS-CoV-2. При формировании иммунной памяти после вакцинации сгладятся индивидуальные особенности: выработаются антитела, нейтрализующие нужные штаммы коронавируса, а длительность иммунитета будет лучше прогнозируема.

До вакцинации полезно соблюдать профилактические меры и тем, у кого антител нет, и тем, у кого они есть.

У большинства людей, инфицированных SARS-CoV-2, ответ антител наблюдается в период с 10 по 21 день после заражения. Продолжительность защитного иммунитета после перенесенного COVID-19 может составлять от 6 до 12 месяцев.

Клинические проявления COVID-19 различаются в зависимости от возраста. У взрослых развиваются респираторные симптомы. В наиболее тяжелой форме они перерастают в острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). У детей часто респираторных симптомов нет, но может развиваться опасный для жизни детский мультисистемный воспалительный синдром (ДМВС).

Профиль антител после инфекции SARS-CoV-2 у детей и взрослых отличается. У взрослых, переболевших коронавирусом, вырабатываются антитела к вирусному белку-шипу (S, антиспайковые антитела): IgG, IgM и IgA, а также антитела к вирусной РНК (N, антитела к нуклеокапсиду) IgG.

Независимо от того, развивается ДМВС или нет, у детей вырабатываются антиспайковые  антитела IgG, но отсутствуют антитела к вирусной РНК. По сравнению со взрослыми, у детей как с ДМВС, так и без него снижена защитная нейтрализующая активность антител. Эти различия важны для разработки стратегий тестирования и защиты населения в зависимости от возраста.

Случаи повторного заражения коронавирусной инфекцией говорят о том, что для обеспечения коллективного иммунитета нельзя полагаться на иммунитет, приобретенный в результате естественной инфекции – необходима вакцинация. Все люди, независимо от того, был ли ранее диагностирован COVID-19 или нет, должны принимать меры предосторожности, чтобы избежать заражения SARS-CoV-2.

При контакте с вирусом или вакциной иммунная система вырабатывает вирус-специфические антитела, которые нейтрализуют или блокируют инфекцию.

Первая линия защиты от инфекции – антитела IgA, которые содержатся в секретах тела и защищают слизистые оболочки: дыхательные пути, глаза, желудочно-кишечный тракт.

В ответ на SARS-CoV-2 первыми для борьбы с инфекцией вырабатываются антитела IgM. Ни IgA, ни IgM не обеспечивают устойчивый иммунитет к коронавирусу.

Последними вырабатываются антитела IgG. Именно они обеспечивают длительную защиту от вируса, так как могут оставаться в организме несколько лет.

У большинства людей, инфицированных SARS-CoV-2, ответ антител наблюдается в период с 10 по 21 день после заражения. В легких случаях выявление антител может занять больше времени – 4 недели и более. Иногда антитела IgM и IgG вообще не обнаруживаются.

Антитела IgM и IgG к SARS-CoV-2 развиваются через 6–15 дней после начала заболевания. Среднее время выработки до обнаружимого уровня для суммарных антител, IgM и IgG составляет 11, 12 и 14 дней после появления симптомов, соответственно.

Присутствие антител было обнаружено у менее 40% пациентов в течение 1 недели от начала заболевания и быстро увеличилось до 100% (общие антитела), 94,3% (IgM) и 79,8% (IgG) с 15-го дня после начала заболевания.

Продолжительность жизни антител к SARS-CoV-2 неизвестна, но известно, что антитела к другим коронавирусам ослабевают через 12–52 недели с момента появления симптомов. После этого возможны реинфекции. Уровни антител IgM и IgG к SARS-CoV-2 могут сохраняться в течение 7 недель, в 80% случаев они сохраняются до 49 дней. Для сравнения, у 90% пациентов, инфицированных SARS-CoV-1, антитела IgG сохраняются в течение двух лет, а у 50% – трех лет. Кроме IgG, важно выявлять назальные антитела IgA, поскольку сывороточные антитела IgA могут не быть повышены, но сохраняться в слизистой оболочке носа через год после заражения сезонным коронавирусом.

Реинфекции сезонными коронавирусами происходят обычно в течение трех лет. Однако это не означает, что защитный иммунитет сохраняется три года, потому что повторное заражение также зависит от повторного контакта с вирусом. На основании минимальных интервалов инфицирования и динамики уменьшения антител можно сделать вывод, что продолжительность защитного иммунитета после перенесенного COVID-19 может составлять от 6 до 12 месяцев.

После контакта с коронавирусом организм вырабатывает 2 типа антител:

  • Антитела к вирусному белку-шипу (S, антиспайковые антитела). S-антитела проявляют мощную нейтрализующую активность. Они используются для лечения пациентов с тяжелой формой COVID-19 и для создания вакцин.
  • Антитела к вирусной РНК (N, антитела к нуклеокапсиду). N-антитела подтверждают факт перенесенного заболевания, но не гарантируют защиту от повторного заражения каронавирусом.

У инфицированных и выздоровевших пациентов с легкой формой заболевания были обнаружены S- и N-антитела.

Особенности течения COVID-19 у детей и взрослых

Течение коронавируса SARS-CoV-2 различается у детей и взрослых. У взрослых развиваются респираторные симптомы различной степени тяжести. У пожилых и людей с сопутствующими заболеваниями (гипертония и диабет) значительно более высокий риск развития опасного для жизни острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) на фоне COVID-19.

У детей с COVID-19 редко присутствуют тяжелые респираторные симптомы, часто дети переносят заболевание в бессимптомной форме. Возможно, так происходит из-за более низкой экспрессии вирусного рецептора ACE2 (ангиотензинпревращающего фермента 2) в эпителиальных клетках дыхательных путей и более сильного врожденного иммунного ответа у детей. Иммунный ответ у детей может быть сильнее, чем у взрослых из-за большего количества T-лимфоцитов. Кроме того, так как дети чаще страдают респираторными заболеваниями, у них может присутствовать приобретенная Т-клеточная память на родственные штаммы коронавируса.

Редкое, но тяжелое клиническое проявление инфекции SARS-CoV-2 у детей – детский мультисистемный воспалительный синдром (ДМВС). По воспалительным характеристикам и поражению сердечно-сосудистой системы ДМВС похож на болезнь Кавасаки.

Нью-Йоркские ученые исследовали, как у детей и взрослых отличается ответ антител на коронавирус и их защитная способность. Исследование проводилось с марта по июнь 2020, включало 79 человек:

  • 19 взрослых доноров плазмы, которые перенесли COVID-19 в легкой форме, без госпитализации;
  • 13 госпитализированных взрослых с тяжелым ОРДС на фоне SARS-CoV-2;
  • 16 детей, госпитализированных с ДМВС на фоне SARS-CoV-2;
  • 31 ребёнка, инфицированного SARS-CoV-2, без ДМВС.

Возраст участников: взрослые – 19–84 года, дети – 3–18 лет.

SARS-CoV-2 был диагностирован у пациентов на основании истории симптомов, ПЦР-положительного теста на вирус и / или серологического анализа. Сопутствующие заболевания встречались редко среди детей, но часто наблюдались у взрослых с ОРДС. У 48% детей не было симптомов COVID-19. У пациентов с ОРДС и ДМВС наблюдались маркеры системного воспаления, включая сильно повышенные концентрации интерлейкина 6 (IL-6) и С-реактивного белка (СРБ). В отличие от пациентов с ДМВС, у пациентов с ОРДС были значительно повышены ферритин и лактатдегидрогеназа (LDH). Только у 2 детей развилась дыхательная недостаточность и ОРДС. Это указывает на отчетливые воспалительные реакции у детей и взрослых в ответ на инфекцию.

Различный состав антител к SARS-CoV-2 у детей и взрослых

У взрослых с ОРДС и доноров плазмы присутствовали S-антитела классов IgG, IgM и IgA. Наибольшая концентрация антител всех классов наблюдалась у пациентов с ОРДС. У детей с ДМВС и без него, а также у взрослых доноров плазмы преобладали S-антитела IgG, при этом титры IgM были низкими.

Выработка S-антител IgG не зависела от возраста среди детей с ДМВС и взрослых. Но у детей без ДМВС старшего возраста уровни S-антител IgG были ниже.

Ученые оценили, реагируют ли S-антитела к белку-шипу SARS-CoV-2 на другие штаммы коронавируса. IgG, полученный из плазмы пациентов, связывался с S-белком SARS-CoV-2, но не связывался с S-белками SARS-CoV-1 и вируса ближневосточного респираторного синдрома. Это показывает специфичность ответа S-антител IgG на SARS-CoV-2 во всех группах участников исследования.

Количество N-антител IgG (к вирусной РНК SARS-CoV-2) у детей было значительно ниже, чем у взрослых. И у детей с ДМВС, и у детей без него, уровни N-антител IgG были одинаково низкими. Наиболее высокие уровни N-антител IgG были у взрослых с ОРДС и у доноров плазмы. В группе доноров плазмы концентрация N-антител IgG была больше у пожилых людей, чем у молодых. Это позволяет предположить, что образование N-антител зависит от возраста, но не зависит от симптомов.

Количество антител к коронавирусу зависит от времени после появления симптомов. Уровень S-антител IgG повышался как у детей, так и у взрослых с ОРДС с течением времени от появления симптомов. Но уровень S-антител IgM со временем связан не был.

Эти результаты показывают, что у детей в ответ на SARS-CoV-2 вырабатываются преимущественно S-антитела IgG, независимо от клинического течения. Напротив, взрослые вырабатывают более широкий ответ антител на инфекцию как с точки зрения типов антител, так и с точки зрения их специфичности. У взрослых ответ S-антител сильнее и разнообразнее при более тяжелом заболевании.

Нейтрализующая активность антител к коронавирусу: связь с возрастом и течением болезни

Нейтрализующая активность антител к SARS-CoV-2 зависит от количества S-антител IgG.

У детей без ДМВС нейтрализующая активность антител снижается с увеличением возраста. Это снижение соотносится с тем, что у детей к подростковому возрасту уменьшается количество S-антител IgG.

Вне зависимости от наличия ДМВС, у детей нейтрализующая активность антител к коронавирусу ниже, чем у взрослых с ОРДС и доноров плазмы. У детей лишь небольшая часть антител к вирусным антигенам обладает нейтрализующей активностью против вируса, поэтому защитная способность антител у детей ниже. Плазма взрослых пациентов с ОРДС показала самую высокую нейтрализующую активность.

У взрослых пациентов нейтрализующая активность антител к SARS-CoV-2 не зависит от пола и возраста, но зависит от тяжести заболевания. За исключением группы тяжелобольных взрослых с ОРДС, нейтрализующая активность не зависела от времени после появления симптомов. У взрослых с ОРДС нейтрализующая активность S-антител IgG и S-антител IgM наиболее высокая.

У детей с ДМВС титры S-антител IgG и нейтрализующая активность не менялись через 2-4 недели после выписки из больницы.

Эти результаты показывают, что более слабый ответ антител на SARS-CoV-2 у детей по сравнению со взрослыми связан с возрастом и не связан с течением инфекции.

Исследование динамики выработки антител и вирусной нагрузки в зависимости от тяжести COVID-19

Международный коллектив ученых из Китая, Саудовской Аравии и США в июле 2020 опубликовал результаты изучения:

  • кинетики размножения вируса у пациентов с COVID-19;
  • распределения вирусной нагрузки по тканям;
  • нейтрализующего ответа антител;
  • перекрестной реактивности с другими коронавирусами.

В исследовании участвовали две группы пациентов с положительным ПЦР тестом на COVID-19.

Первая группа — 12 человек, пациенты с тяжелой формой COVID-19. Эти люди нуждались в искусственной вентиляции легких и находились в отделениях интенсивной терапии. У всех была зафиксирована тяжелая пневмония.

Вторая группа — 11 человек, пациенты с легкой формой COVID-19. Этим людям не требовалась интенсивная терапия. Их клиническая картина включала лихорадку, кашель, недомогание, головную боль, легкую пневмонию.

Большая часть пациентов была старше 50 лет, средний возраст 56 лет (24 — 82 года). Мужчин — 83%.

Ученые каждые 3 — 4 дня проводили забор и лабораторный анализ биологического материала. Для изучения временного профиля поражения разных тканей ученые изучили: 84 мазка из носа, 59 мазков из зева, 36 образцов мокроты, 90 образцов кала, 79 образцов мочи, 113 образцов плазмы крови, 1 образец желудочного сока. В общей сложности изучен 461 образец.

Динамика вирусной нагрузки в разных тканях и длительность выделения РНК коронавируса

У большинства пациентов с тяжелым заболеванием выделение вируса происходило в течение 30 — 40 дней от начала исследования. У большинства пациентов с легкой формой COVID-19 вирус переставал определяться через 15 дней.

В обеих группах значительно отличалась пиковая вирусная нагрузка. В респираторных образцах (мазки из носа и горла, мокрота) вирусная нагрузка была выше в группе тяжелых пациентов. Также в этой группе дольше выделялась вирусная РНК с фекалиями. Периодически моча и плазма также были COVID-положительными:

Обозначения на рисунках:

  • Ось Х: дней от начала исследования.
  • Ось Y: обезличенные данные пациентов. РТ1 — РТ12: тяжелые пациенты из отделения интенсивной терапии. РТ3 — РТ23: пациенты с легкой формой заболевания.
  • Горизонтальный пунктир: граница между разными группами пациентов.
  • Цветные прямоугольники разной степени интенсивности: тепловая карта значений Ct вирусной нагрузки. Чем ярче — тем выше вирусная нагрузка. Соответствие тепловой шкалы цифровой — одномерный график внизу. Ct < 37 означает, что в образце обнаружена РНК коронавируса.
  • График A: анализ мазков из носа.
  • График B: анализ мазков из глотки.
  • График C: анализ мокроты.
  • График D: анализ фекалий.
  • График E: анализ мочи.
  • График F: анализ плазмы крови.

Общая динамика выработки антител IgM и IgG при COVID-19

Чтобы установить кинетику реакции антител против коронавируса SARS-CoV-2, вызывающего COVID-19, ученые анализировали ответы антител IgM и IgG к N-белкам оболочки РНК коронавируса. Для исследования использовалась плазма крови пациентов.

Антитела IgM у пациентов с тяжелым COVID-19 увеличивались в течение 1 — 2 недель с начала исследования. Через 4 недели антитела постепенно снижались.

У пациентов с легкой формой болезни антитела IgM были значительно ниже. У большинства пациентов этой группы (8/11) за все время заболевания не вырабатывалось ощутимого количества антител этого типа. Ученые подчеркивают, что диагностика IgM для пациентов с легким заболеванием не эффективна.

Антитела IgG появлялись через 10 — 15 дней. У большинства пациентов был высокий уровень этих антител, который сохранялся не менее полутора месяцев.

Для обеспечения достоверности теста ученые исследовали плазму контрольной группы здоровых доноров: 48 образцов, взятых в 2017 — 2018. У этой группы не найдено никаких специфических антител к SARS-CoV-2.

Обозначения на рисунках:

  • Ось Y: индекс количества антител. Принцип определения индекса: анализируемую сыворотку помещают в лунки лабораторного планшета, покрытые очищенным антигеном COVID-19. Если есть специфические антитела, то они связываются с антигеном. Несвязанные антитела смывают, а то, что осталось, — инкубируют при 37°C. После инкубации меняется цвет (оптическая плотность — OD) антител, связанных с антигеном. Изменение цвета определяется фотометрически при длине волны 450 нм. Трактовка результата: чем ярче окраска (выше значение индекса), тем большее количество специфических антител в образце.
  • Горизонтальный пунктир на графике: пороговое значение обнаружения антител. График ниже пунктира — антитела не обнаружены. График выше пунктира — антитела обнаружены, чем больше значение, тем больше антител.
  • Графики А: наличие антител IgM к SARS-CoV-2. Первый график — группа с тяжелой формой болезни. Второй график — группа с легкой формой болезни. Третий — контрольная группа: HD — здоровые доноры. PC — положительный контроль, NC — отрицательный контроль.
  • Графики B: наличие антител IgG к SARS-CoV-2.

Динамика выработки антител IgM и IgG в разных тканях

Чтобы исследовать присутствие антител к SARS-CoV-2 в тканях, связанных с выделением вируса, ученые анализировали разные типы биологического материала пациентов. Были исследованы образцы мокроты, бронхо-альвеолярной жидкости, плеврального выпота, мочи, фекалий. В результате выявлены ответы антител IgM и IgG к белку нуклеокапсида SARS-CoV-2.

У тяжелобольных вирусоспецифические IgM обнаружены в моче (3/10) и мокроте (4/10). Антитела IgG у этой группы пациентов присутствовали чаще: в моче (7/10) и мокроте (7/10). В одном из тяжелых случаев антитела IgM и IgG были обнаружены в бронхо-альвеолярной жидкости и плевральном выпоте. На основании полученных данных ученые делают вывод, что тяжелая коронавирусная инфекция может повреждать различные ткани, например дыхательные пути и почки.

В группе пациентов с легкой формой болезни антитела к SARS-CoV-2 в исследованных образцах не обнаружены.

В обеих группах не было антител в образцах фекалий.

Ученые предполагают, что появление IgG к SARS-CoV-2 в моче и мокроте может быть потенциальным маркером для определения тяжести заболевания.

Обозначения на рисунках:

  • Графики А: наличие антител в образцах мочи. Первый график — антитела IgM у пациентов с тяжелым COVID-19. Второй график — антитела IgM у пациентов с легкой формой болезни. Третий и четвертый графики — наличие антител IgG.
  • Графики B: наличие антител в образцах мокроты. Первый график — антитела IgM у пациентов с тяжелым COVID-19. Второй график — антитела IgM у пациентов с легкой формой болезни. Третий и четвертый графики — наличие антител IgG.
  • Графики C: наличие антител в образцах кала. Первый график — антитела IgM у пациентов с тяжелым COVID-19. Второй график — антитела IgM у пациентов с легкой формой болезни. Третий и четвертый графики — наличие антител IgG.
  • Графики D: наличие антител в образцах бронхо-альвеолярной жидкости и плевральном выпоте. Первый график — антитела IgM. Второй график — антитела IgG. HD — здоровые доноры. PC — положительный контроль, NC — отрицательный контроль.

Динамика антигенности белков SARS-CoV-2

Антигенность вирусного белка отражает силу реакции на него иммунной системы. Чем выше антигенность, тем больше вырабатывается антител против конкретного белка.

Ученые сравнили антигенность различных белков SARS-CoV-2:

  • S — белок-шип коронавируса;
  • S1 — фрагмент белка-шипа S, отвечающий за связывание с клеткой;
  • RBD — фрагмент S1, непосредственно выполняющий связывание с клеточным рецептором ACE2.
  • S2 — фрагмент белка-шипа S, отвечающий за проникновение в клетку;
  • N — белковая оболочка вирусного генома.

Ученые использовали тот же метод определения индекса количества антител, что и в эксперименте по вычислению общей динамики выработки антител IgM и IgG. Для анализа использовалась плазма крови пациентов. Исследователи покрывали антигенными белками лунки лабораторного планшета. Затем они использовали плазму пациентов, чтобы определить индекс количества антител.

В результате было установлено, что все белки: S, S1, S2, RBD, N – распознавались антителами, находящимися в плазме крови. Пик распознавания достигался через 3 — 4 недели после начала заболевания.

Распознавание белков S и S2 достигало максимума уже через 7 — 14 дней. Распознавание белков S1, RBD, N достигало максимума через 3 недели после начала заболевания.

Ученые отметили, что не было никаких очевидных различий в ответе IgG против вирусных белков между тяжелобольными и пациентами с легкой формой болезни.

Дополнительно была вычислена взаимосвязь между уровнями антител IgG против разных вирусных белков: S, S1, S2, RBD, N. Ученые установили, что большинство ответов IgG показали сильную или умеренную корреляцию. Отсутствовала корреляция между IgG против S2 и IgG против S1 и N.

Обозначения на рисунках:

  • График А: ответ антител IgG против S белка. Горизонтальный пунктир на графике: пороговое значение обнаружения антител.
  • График B ответ антител IgG против S1 белка.
  • График C: ответ антител IgG против RBD белка.
  • График D: ответ антител IgG против S2 белка.
  • График E: ответ антител IgG против N белка.
  • График F: тепловая карта взаимосвязи между уровнями антител IgG против разных вирусных белков. Чем ярче цвет — тем выше взаимосвязь.

Перекрестно-реактивные ответы антител к разным коронавирусам

На сегодняшний день известны 7 коронавирусов, которые инфицируют людей и вызывают респираторные заболевания: SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, HCoV-OC34, HCoV-229E, HCoV-HKU1, HCoV-NL63.

Ученые оценили, насколько антитела после COVID-19 смогут защитить от других коронавирусов. Для сравнения были выбраны спайковые (S) и нуклеокапсидные (N) белки шести остальных коронавирусов. В качестве контрольной группы использовалась плазма здоровых доноров (HD).

В результате было установлено, что плазма пациентов из обеих тестовых групп распознает вирусные белки коронавирусов SARS-CoV, HCoV-OC34, HCoV-229E, HCoV-HKU1, HCoV-NL63. Только в одном случае не наблюдалось явной перекрестной реактивности между антителами, специфичными для SARS-CoV-2, вызывающим COVID-19, и MERS-CoV, вызывающим Ближневосточный респираторный синдром:

Обозначения на рисунках:

  • Красные точки — плазма пациентов с тяжелой формой COVID-19.
  • Синие точки — плазма пациентов с легкой формой COVID-19.
  • Черные точки — плазма контрольной группы здоровых доноров.
  • Зеленые точки — плазма контрольной группы для положительного контроля.

Кинетика нейтрализующей активности антител к SARS-CoV-2

Ученые оценили динамику нейтрализующих антител к SARS-CoV-2 у пациентов с тяжелым и легким COVID-19. Для анализа использовалась плазма крови пациентов.

Было установлено, что 73.9% пациентов вырабатывали устойчивые нейтрализующие антитела через 3 недели после начала заболевания. Более высокие титры нейтрализующих антител были в группе тяжелобольных пациентов. Образцы плазмы, собранные у пациентов через 3 недели после начала заболевания, по-прежнему обнаруживали нейтрализующие антитела.

Плазма выздоравливающих пациентов с MERS-CoV и SARS-CoV не содержала нейтрализующих антител к SARS-CoV-2. Поэтому ученые делают вывод, что пациенты с MERS и SARS все еще могут быть уязвимы для COVID-19.

Также не было обнаружено никакой очевидной корреляции между вирусной нагрузкой и количеством нейтрализующих антител.

Обозначения на рисунках:

  • График A: зависимость количества нейтрализующих антител от длительности заболевания для группы тяжелобольных пациентов.
  • График B: зависимость количества нейтрализующих антител от длительности заболевания для группы пациентов с легким заболеванием.
  • Ось Y на графиках A и B: значение теста, оценивающего количество нейтрализующих антител по уменьшению очага поражения на 50% (FRNT50).
  • График С: сравнение перекрестно-нейтрализующих антител против псевдотипа SARS-CoV-2.
  • График D: сравнение перекрестно-нейтрализующих антител против аутентичного SARS-CoV-2.
  • Красные точки на графиках C и D: антитела, выделенные из плазмы пациентов с тяжелым COVID-19.
  • Синие точки на графиках C и D: антитела, выделенные из плазмы пациентов с легким COVID-19.
  • Зеленые точки на графиках C и D: антитела, выделенные из плазмы пациентов, инфицированных SARS-CoV.
  • Фиолетовые точки на графиках C и D: антитела, выделенные из плазмы пациентов, инфицированных MERS-CoV.
  • Черные точки на графиках C и D: данные по контрольной группе здоровых доноров.
  • График E: оценка взаимосвязи между нейтрализующим титром и уровнем S-специфических IgG.
  • График F: оценка взаимосвязи между нейтрализующим титром и уровнем N-специфических IgG.
  • График G: зависимость вирусной нагрузки Ct респираторных образцов от количества выявленных нейтрализующих антител IgG к SARS-CoV-2.

Повторное заражение COVID-19

Для некоторых вирусов разовое заражение может обеспечить пожизненный иммунитет, но для сезонных коронавирусов защитный иммунитет недолговечен.

Первый подтвержденный случай повторного заражения SARS-CoV-2 зафиксирован в США у 25-летнего мужчины из штата Невада. У мужчины не было известных иммунных нарушений. В апреле 2020 года с помощью ПЦР у него была подтверждена инфекция SARS-CoV-2. Мужчина выздоровел, находясь на домашнем карантине. Факт выздоровления был подтвержден двумя отрицательными ПЦР-тестами. Однако через 48 дней после первоначального теста пациент снова дал ПЦР-положительный результат.

Последовательности генома вирусных образцов от первого и повторного заражений значительно различались – слишком сильно, чтобы это можно было объяснить краткосрочной эволюцией вируса в организме и его реактивацией. Значит, пациент был инфицирован SARS-CoV-2 в двух разных случаях генетически различными вирусами. Повторное инфицирование SARS-CoV-2 привело к более тяжелому заболеванию, чем первая инфекция – потребовались кислородная поддержка и госпитализация. После повторного заражения у пациента выработались IgM и IgG антитела, но неизвестно, появились ли у него антитела после первого заражения.

Данные о повторных заражениях SARS-CoV-2 на 14 сентября 2020 г.

При ПЦР-анализе положительная реакция обнаруживается по накоплению флуоресцентного сигнала. Ct (порог цикла) определяется как количество циклов, необходимых для того, чтобы флуоресцентный сигнал пересек порог, то есть превысил фоновый уровень. Уровни Ct обратно пропорциональны количеству целевой нуклеиновой кислоты в образце, то есть чем ниже уровень Ct, тем больше количество целевой нуклеиновой кислоты содержится в образце.

Значение Ct при ПЦР коррелирует с вирусной нагрузкой. Низкие значения Ct означают высокую вирусную нагрузку.

  • Ct < 29 - это сильные положительные реакции, указывающие на обилие целевой нуклеиновой кислоты в образце.
  • Ct 30-37 – положительные реакции, указывающие на умеренное количество целевой нуклеиновой кислоты.
  • Ct 38-40 – слабые реакции, указывающие на минимальное количество целевой нуклеиновой кислоты. Высокий уровень Ct может указывать как на состояние инфекции, так и на загрязнение окружающей среды.
Пол Возраст (лет) Первая инфекция (Ct) Вторая инфекция (Ct) Промежуточный период (дни) Антитела после первого заражения Антитела после повторного заражения
Гонконг м 33 Лёгкая форма (нет данных) Бессимптомное течение (27) 142 Антитела не выработаны IgG: +
Невада, США м 25 Лёгкая форма (35) Госпитализирован (35) 48 Нет данных IgM: +
IgG: +
Бельгия ж 51 Лёгкая форма (26-27) Легче (33) 93 Нет данных IgG: +
Эквадор м 46 Лёгкая форма (37) Тяжелее (нет данных) 63 IgM: +
IgG: –
IgM: +
IgG: +
Индия м 25 Бессимптомное течение (36) Бессимптомное течение  (17) 108 Нет данных Нет данных
Индия ж 28 Бессимптомное течение (28) Бессимптомное течение  (17) 111 Нет данных Нет данных

Возникают ли повторные инфекции из-за слабого ответа антител после первого заражения? Из шести зарегистрированных случаев повторного заражения коронавирусной инфекцией ни у одного из пациентов не было выявлено иммунодефицита. После повторного заражения коронавирусом только у двух человек есть серологические данные о первой инфекции, а у одного человека к моменту повторного заражения уже были антитела IgM против SARS-CoV-2.

Из-за большого количества платформ серологического тестирования невозможно сравнить результаты одного анализа с другим. Например, наличие N-антител указывает на предыдущее заражение SARS-CoV-2, но не гарантирует, что присутствуют S-антитела, которые могут блокировать инфекцию. Кроме того, уровни антител сильно зависят от времени после заражения. Ключевая задача на будущее – выяснить уровень специфичности S-антител в момент реинфекции, а также уровень антител, необходимый для защиты от повторного заражения.

Защищает ли иммунитет от повторного заражения? Не всегда. У пациентов из Невады и Эквадора течение болезни при повторном заражении было тяжелее, чем при первом. Важно помнить, что случаи повторного заражения обычно регистрируются из-за симптомов, поэтому высока вероятность неучтенных бессимптомных случаев. Это означает, что неизвестно, как часто происходит повторное инфицирование среди людей, выздоровевших после первой инфекции. Бессимптомные случаи повторного заражения можно выявить только в ходе планового обследования или, например, в аэропорту. Чтобы понять, почему в некоторых случаях повторное заражение приводит к более легкому заболеванию, а в других – к тяжелому течению болезни, необходимы дальнейшие исследования иммунных ответов и вирусной нагрузки при реинфицировании SARS-CoV-2.

Нужна ли для каждого образца SARS-CoV-2 отдельная вакцина? Различия в последовательности генома вирусных образцов – отличный способ узнать, заразился ли человек повторно (исключая реактивацию затяжной вирусной инфекции). Однако повторное заражение другим вариантом исходного вируса не означает, что человек заразился повторно из-за уклонения вируса от реакции иммунной системы. На данный момент одной вакцины будет достаточно для защиты ото всех циркулирующих вариантов SARS-CoV-2.

Предотвращает ли иммунитет передачу от повторно инфицированных? Низкие значения Ct (высокая вирусная нагрузка) могут указывать на заразность человека. Хотя значения Ct могут существенно различаться между различными тестами и лабораториями, в одном исследовании образцы со значениями Ct выше 35 были только в 8% положительными на вирус. Поскольку в некоторых случаях повторного заражения значения Ct были меньше 35, вирус мог скрываться в носовой полости и быть заразным.

Выводы

Ответы антител на SARS-CoV-2 у детей и взрослых отличаются. У детей вырабатываются S-антитела IgG с самым низким общим уровнем нейтрализующей активности по сравнению со взрослыми.

У детей с разной степенью тяжести заболевания (с ДМВС или без него) наблюдались сходные профили антител, в то время как у взрослых с наиболее тяжелым заболеванием (ОРДС) были более высокое содержание, ассортимент и нейтрализующая активность антител, чем у взрослых с заболеванием легкой формы.

Сходные профили антител у детей с ДМВС и без него позволяют предположить, что адаптивный иммунный ответ сам по себе не связан с патогенезом ДМВС. Однако снижение нейтрализующей активности антител может предрасполагать детей к развитию устойчивой инфекции низкого уровня в других местах, что приводит к развитию ДМВС. У детей могут быть желудочно-кишечные симптомы, а не респираторные. У детей наблюдается длительное выделение вируса с фекалиями.

Присутствие ненейтрализующих S-антител может привести к антителозависимому усилению инфекции, как это происходит при вирусных инфекциях, включая SARS-CoV-1. Кроме того, аутореактивные антитела, недавно выявленные у детей с ДМВС, могут способствовать ненормальным иммунным ответам, ведущим к системному воспалению.

Хотя наблюдалась связь с повышенным количеством S-антител IgG со временем после появления симптомов, основным фактором, определяющим профили антител, оставался возраст. Кроме того, у детей с ДМВС ответ антител через 2-4 недели не менялся. Это означает, что содержание антител стабильно в течение нескольких недель.

Более легкое течение COVID-19 у детей согласуется с более низким содержанием N-антител, так как высвобождение N-белков требует разрушения инфицированных вирусом клеток. То, что у взрослых больше N-антител, согласуется с риском более тяжелого и длительного заболевания. Так как у детей содержание N-антител ниже, чем у взрослых, наиболее распространенный анализ на N-антитела IgG может быть неэффективным для детей.

Течение COVID-19 и иммунные ответы на коронавирус отличаются у взрослых и детей, независимо от того, развиваются ли у детей мультисистемный воспалительный синдром. Это важно для разработки ориентированных на возраст стратегий тестирования и защиты населения.

Предыдущее воздействие SARS-CoV-2 не может гарантировать полного иммунитета во всех случаях. Все люди, независимо от того, был ли ранее диагностирован COVID-19 или нет, должны принимать меры предосторожности, чтобы избежать заражения SARS-CoV-2.

Случаи повторного заражения говорят о том, что для обеспечения коллективного иммунитета нельзя полагаться на иммунитет, приобретенный в результате естественной инфекции. Эта стратегия не только смертельна для многих, но и неэффективна. Коллективный иммунитет требует безопасных и эффективных вакцин и надежного внедрения вакцинации.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источники