Аутоиммунные заболевания осложняют течение COVID-19. Так, у 10-15% пациентов с критической пневмонией COVID-19 обнаруживаются аутоантитела к интерферонам I типа (ИФН). Иногда именно коронавирус вызывает образование аутоантител. В некоторых отчетах более 50% пациентов, госпитализированных с умеренным и тяжелым COVID-19, имеют циркулирующие аутоантитела.
Летом 2021 года Коллоквиум Ноэля Р. Роуза по COVID-19 и аутоиммунным заболеваниям, организованный Американской ассоциацией аутоиммунных заболеваний (AARDA), собрал исследователей, работающих на пересечении COVID-19 и аутоиммунитета, чтобы обсудить два вопроса:
- Предрасполагают ли аутоиммунные заболевания к тяжелой форме COVID-19?
- Может ли инфекция SARS-CoV-2 вызвать аутоиммунитет?
Иммунопатология тяжелой формы COVID-19
Признак тяжелой формы COVID-19 – поражение мелких кровеносных сосудов легких с признаками тромбоза. Кроме того, в сердце, центральной нервной системе и печени наблюдается инфильтрация нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Поражение мелких кровеносных сосудов активирует защитные белки крови как локально, так и системно. У пациентов с тяжелой формой COVID-19 было обнаружено повышенное отложение защитных белков крови в различных тканях, включая легкие.
У некоторых пациентов с COVID-19 развивается гипервоспаление с высокими уровнями цитокинов и хемокинов. Схема этого воспаления похожа на синдром аутовоспалительной активации макрофагов, который осложняет такие аутоиммунные заболевания как системный ювенильный идиопатический артрит и системная красная волчанка. Иммуномодулирующие препараты, особенно дексаметазон, улучшают выживаемость при тяжелой форме COVID-19. Также проводились клинические испытания ингибиторов цитокинов или их рецепторов для лечения COVID-19.
Предрасполагают ли аутоиммунные заболевания к тяжелой форме COVID-19
Врожденные иммунологические отклонения повышают риск тяжелого COVID-19.
Роль ИФН-I в COVID-19
ИФН-I запускает экспрессию многих интерферон-стимулированных генов (ISG), которые необходимы для противовирусного иммунитета. SARS-CoV-2 подавляет ответ ИФН-I, поэтому вирус беспрепятственно размножается и вызывает тяжелый COVID-19. ИФН-I и ISG защищают на ранних стадиях инфекции. Однако некоторые пациенты с тяжелым COVID-19 показывают устойчивые ответы ИФН-I, которые приводят к повреждению органов.
Генетика и аутоантитела, нарушающие работу системы ИФН I типа
В основе критической гриппозной пневмонии лежат врожденные дефекты системы интерферона I типа, связанные с потерей функций рецептора распознавания образов TLR3 и фактора регуляции интерферона IRF7. В международной когорте около 3,5% пациентов с тяжелым COVID-19 имели те же врожденные дефекты.
В той же когорте, но у других пациентов без этих врожденных дефектов, нейтрализующие аутоантитела против интерферонов I типа были обнаружены у 10% пациентов с критической пневмонией COVID-19, но не у пациентов с бессимптомной инфекцией. Так как аутоантитела к ИФН-I обнаружены у некоторых пациентов до заражения SARS-CoV-2, эти аутоантитела могут быть причиной, а не следствием критического COVID-19. Аутоантитела пациентов с критическим COVID-19 в первую очередь нацелены на ИФН-ω и ИФН-α, но не на ИФН-β, ИФН-κ или ИФН-ε. Следовательно, пациенты с этими аутоантителами могут получить пользу от раннего введения ИФН-β.
Еще в 1980-х годах нейтрализующие аутоантитела против ИФН-I были обнаружены у пациентов, получавших ИФН-α2 и ИФН-β, пациентов с системной красной волчанкой, с опухолью вилочковой железы и миастенией, и почти у всех пациентов с синдромом аутоиммунной полиэндокринопатии 1 типа (APS-1). Эти аутоантитела обычно клинически не проявляются. Однако у большинства пациентов с APS-1, инфицированных SARS-CoV-2, развился тяжелый COVID-19. Это подтверждает то, что аутоантитела к ИФН-I повышают риск тяжелого COVID-19. Несколько исследований также подтвердили, что аутоантитела к ИФН-I лежат в основе не менее 10% случаев угрожающей жизни пневмонии COVID-19.
Недавно ученые обнаружили аутоантитела, нейтрализующие более низкие и более физиологические концентрации ИФН-I, у 14% пациентов с критической пневмонией COVID-19, в том числе у 21% пациентов старше 80 лет. Эти аутоантитела были причиной 20% смертей от COVID-19. Кроме того, ученые обнаружили нейтрализующие ИФН-I аутоантитела у 4% неинфицированных людей старше 70 лет. Детали исследования – в статье «Аутоантитела к интерферону повышают риск критического COVID-19 у пожилых». Исследование опубликовано в журнале Science Immunology.
Обобщая эти факты, можно сделать вывод, что у некоторых пациентов из-за врожденных дефектов иммунной системы или аутоантител на ранней стадии инфекции SARS-CoV-2 развивается недостаточный ответ интерферона I типа. Поэтому вирус беспрепятственно размножается и распространяется, что приводит к легочному и системному гипервоспалению. Лечение, усиливающее передачу сигналов ИФН-I, следует назначать в первые несколько дней от появления симптомов SARS-CoV-2.
Может ли инфекция SARS-CoV-2 вызвать аутоиммунитет
Некоторые клинические признаки умеренного и тяжелого COVID-19 напоминают те, которые наблюдаются при таких аутоиммунных заболеваниях как воспалительный артрит и системная красная волчанка. Таже ученые сообщают о случаях развития у пациентов таких аутоиммунных заболеваний как ревматоидный артрит, псориатический артрит и диабет 1 типа одновременно или сразу после инфекции SARS-CoV-2.
Такие вирусы как цитомегаловирус, парвовирус B19 и вирус Эпштейна-Барра могут запускать аутоиммунитет у генетически предрасположенных людей. Например, реактивировавшийся вирус Эпштейна-Барра не только предрасполагает к системной красной волчанке (СКВ), но и усиливает активность заболевания у пациентов с установленной СКВ.
Вирусы, запускающие аутоиммунитет, обладают несколькими характерными особенностями:
- Вызывают повсеместную стойкую инфекцию.
- Лишают иммунитет толерантности за счет производства аутореактивных лимфоцитов.
Американские ученые обнаружили аутоантитела, связанные с ревматологическими заболеваниями, у 49% пациентов, госпитализированных с COVID-19, по сравнению с менее чем 15% здоровых людей из контрольной группы. Многие из этих аутоантител связаны с такими редкими аутоиммунными заболеваниями как аутоиммунный миозит. Кроме того, от 60% до 80% пациентов, госпитализированных с COVID-19, имели по крайней мере одно аутоантитело против цитокинов, способное регулировать иммунные ответы.
Другая группа американских ученых также обнаружила в плазме пациентов с COVID-19 широкий спектр аутоантител, нацеленных на цитокины и хемокины. Некоторые аутоантитела появились после заражения SARS-CoV-2. Это позволяет предположить, что COVID-19 способствует потере иммунологической толерантности к собственным тканям.
Аутоантитела связаны с тромбозом при COVID-19
Аномальная коагуляция и микрососудистый и макрососудистый тромбоз связаны не только с тяжелой формой COVID-19, но также с антифосфолипидным синдромом. Антифосфолипидный синдром – аутоиммунное заболевание, характеризующееся наличием антифосфолипидных аутоантител (aPL), которые способствуют тромбозу, активируя эндотелиальные клетки и тромбоциты, а также стимулируя нейтрофилы к высвобождению внеклеточных ловушек (NET). У пациентов, госпитализированных с COVID-19, обнаруживаются повышенные уровни NET, которые коррелируют с тяжестью заболевания и тромбозом. Американские ученые обнаружили, что почти половина пациентов, госпитализированных с COVID-19, имели aPL. Наличие aPL было связано с активацией нейтрофилов, большим высвобождением NET, снижением эффективности оксигенации и более тяжелым заболеванием.
Пациенты с антифосфолипидным синдромом и другими ревматологическими заболеваниями имеют повышенные уровни антител, которые связываются с NET, нарушая деградацию NET и активируя защитные белки крови. Уровни антител против NET также увеличиваются у пациентов, госпитализированных с COVID-19. Самые высокие уровни – у пациентов, которым требуется искусственная вентиляция легких. Антитела против NET коррелируют с остатками NET в крови, тяжестью COVID-19 и количеством тромбоцитов, а также обратно коррелируют с эффективностью оксигенации и клиренсом NET.
Как влияет аутоиммунитет на затяжной COVID-19
Немецкие ученые обнаружили титры антинуклеарных антител (ANA) более 1:160 у 43,6% пациентов через 12 месяцев после появления симптомов COVID-19. У этих пациентов частота проблем с концентрацией внимания была значительно выше по сравнению с группой с титрами менее 1:160.
Выводы
Некоторые тяжелые случаи COVID-19 можно объяснить существовавшими ранее аутоантителами. Аутоантитела к ИФН-I повышают риск тяжелого COVID-19. Аутоантитела пациентов с критическим COVID-19 в первую очередь нацелены на ИФН-ω и ИФН-α, но не на ИФН-β, ИФН-κ или ИФН-ε. Следовательно, пациенты с этими аутоантителами могут получить пользу от раннего введения ИФН-β. Лечение, усиливающее передачу сигналов ИФН-I, следует назначать в первые несколько дней от появления симптомов SARS-CoV-2.
SARS-CoV-2 способствует образованию аутоантител. Ученые сообщают о случаях развития у пациентов таких аутоиммунных заболеваний как ревматоидный артрит, псориатический артрит и диабет 1 типа одновременно или сразу после инфекции SARS-CoV-2. Аутоантитела выявляются при госпитализации пациентов с тяжелым COVID-19, вызывают тромбоз, противостоят передаче сигналов цитокинов, а также усиливают неврологические симптомы при затяжном COVID-19.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
The intersection of COVID-19 and autoimmunity
