На развитие опухоли влияет её микроокружение. Микроокружение опухоли (TME) состоит из внеклеточного матрикса, кровеносных сосудов, иммунных и других клеток. Опухоль и её TME постоянно взаимодействуют. Это взаимодействие влияет на прогрессирование заболевания и реакцию на терапию.
Иммунные клетки – ключевые участники микроокружения опухоли. Именно они умеют отличать здоровые клетки от опухолевых, чтобы уничтожать только опасные для организма клетки. Для этого рецептор на поверхности T-клетки соединяется с белком на поверхности здоровой клетки, после чего T-клетка получает сигнал, что перед ней – нормальная клетка, и ее не следует уничтожать. Этот сигнал называется иммунной контрольной точкой. Некоторые опухолевые клетки вырабатывают белки, которые также могут соединяться с рецептором T-клеток. Это мешает иммунной системе уничтожать рак.
Один из методов лечения опухолей – блокада иммунных контрольных точек (ICB) – основан на приеме препаратов, которые препятствуют связыванию рецептора T-клетки с белком-партнером. T-клетка не получает сигнала о том, что перед ней – здоровая клетка, и уничтожает опухоль. К сожалению, ICB помогает не всегда. Причина этого – в том, что микроокружение опухоли подавляет иммунитет.
Клетки врожденного иммунитета – мононуклеарные фагоциты (моноциты, макрофаги и дендритные клетки) – играют важную роль в TME. Они обладают высокой пластичностью и могут как вызывать противоопухолевые реакции, так и способствовать иммуносупрессии и прогрессированию опухоли.
Моноциты можно разделить на два основных подмножества: классические и неклассические. Оба могут играть как положительную, так и отрицательную роль при раке. Если в TME они дифференцируются в макрофаги, то опухоль будет прогрессировать. А если в дендритные клетки – последует противоопухолевый ответ.
Микробиота кишечника влияет на противоопухолевый иммунитет и реакцию на химио- и иммунотерапию
От состава микробиоты зависит, будет эффективна ICB-терапия рака или нет. Исследование 2016 года показало, что кишечная микробиота влияет на дифференцировку мононуклеарных фагоцитов.
Ученые Национального института рака в США исследовали, как микробиота регулирует функциональное состояние мононуклеарных фагоцитов в микроокружении опухоли.
Результаты исследования:
- Для дифференцировки мононуклеарных фагоцитов в иммуностимулирующие моноциты и дендритные клетки в TME необходимы сигналы, полученные из микробиоты. Отсутствие этих сигналов способствует дифференцировке мононуклеарных фагоцитов в стимулирующие рост опухоли макрофаги.
- Кишечные бактерии вырабатывают сигнальную молекулу c-di-AMP, которая активирует стимулятор генов интерферона STING и запускает выработку внутриопухолевыми моноцитами интерферона I типа (ИФН-I). ИФН-I регулирует созревание дендритных клеток и активацию NK-клеток (естественных киллеров), которые уничтожают опухоль.
- Чтобы улучшить противоопухолевый ответ, этот механизм может быть запущен воздействием на микробиоту с помощью диеты с высоким содержанием клетчатки (FD). Под воздействием FD кишечная бактерия Akkermansia muciniphila продуцирует c-di-AMP. Это запускает ответ ИФН-I и увеличивает количество дендритных клеток.
- Ученые подтвердили результаты исследования на людях с меланомой, получавших ICB. Трансплантации фекальной микробиоты только от пациентов, реагирующих на ICB, достаточно, чтобы запустить ответ ИФН-I и регулировать врожденный иммунитет TME.
Выводы
Микробиота влияет на противораковый иммунный ответ.
Белки, стимулирующие STING и полученные из микробиоты (например, c-di-AMP), запускают выработку внутриопухолевыми моноцитами интерферона I типа. Это способствует противоопухолевому ответу в микроокружении опухоли. ИФН-I регулируют созревание дендритных клеток, рекрутирование и активацию NK-клеток. При нарушении микробиоты этого не происходит, и моноциты дифференцируются в протоопухолевые макрофаги.
Улучшение микробиоты с помощью диеты с высоким содержанием клетчатки, моноколонизация бактериями Akkermansia muciniphila, производящими c-di-AMP, или системное введение c-di-AMP достаточны для запуска ответа ИФН-I и улучшения противоопухолевого иммунитета.
Трансплантация микробиоты от пациентов, которые реагируют на ICB, запускает внутриопухолевый ответ ИФН-I, регулирует иммунную среду TME и способствует ответу на ICB.
Воздействие на врожденные иммунные клетки через микробиоту поможет устранить проблему иммуносупрессивного микроокружения опухоли.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Microbiota triggers STING-type I IFN-dependent monocyte reprogramming of the tumor microenvironment
