Важнейший инструмент иммунной системы – обнаружение чужеродной ДНК. В клетках млекопитающих эту задачу решает сигнальный путь cGAS-STING.

В норме ДНК содержится в ядре клетки и митохондриях. cGAS-STING нужен, чтобы обнаружить ДНК, которая содержится в цитозоле, потому что ДНК в цитозоле – признак повреждения клетки или инфекции. При обнаружении цитозольной ДНК путь cGAS-STING активируется, запуская экспрессию воспалительных генов и иммунный ответ. Активация пути cGAS-STING приводит к выработке интерферонов I типа (ИФН-I) и экспрессии стимулированных интерфероном генов (ISG), которые отвечают за противовирусные функции.

cGAS-STING вызывает возрастные воспаление и нейродегенерацию

Старение связано со снижением функций организма и повышением восприимчивости к различным заболеваниям. К возрастному снижению функций приводит хроническое воспаление. Лекарства, уменьшающие хроническое воспаление, могут замедлить старение и отсрочить рак, сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенерацию.

Стареющие клетки секретируют воспалительные белки, которые в совокупности называются секреторным фенотипом, связанным со старением (SASP). Активация пути cGAS-STING способствует старению. Фермент cGAS распознает цитозольную ДНК в стареющих клетках, что приводит к активации ответа ИФН-I, который запускает выработку белков SASP, способствуя старению соседних клеток.

STING вызывает возрастное воспаление

Швейцарские ученые показали, что подавление STING в клетках и тканях человека может блокировать воспалительную реакцию стареющих клеток. Ингибитор STING H-151 подавлял активацию нескольких провоспалительных генов и ISG, не влияя на другие, невоспалительные особенности стареющих клеток. H-151 подавлял высвобождение провоспалительных сигналов от стареющих клеток на тканевом уровне.

Когда ученные вводили ингибитор STING очень старым мышам, у мышей снижалась активация генов иммунной системы, связанных со старением. Также снижалась выработка воспалительных цитокинов и уменьшалось накопление воспалительных клеток в почках, что сопровождалось снижением уровня маркеров повреждения почек (креатинин, мочевина) и уменьшением количества макрофагов в белой жировой ткани.

Подавляя воспаление, ингибитор STING улучшал физические и когнитивные функции старых мышей. У мышей, получавших H-151, повысились мышечная сила и физическая выносливость, улучшились пространственная и ассоциативная память.

cGAS-STING влияет на старение мозга

В мозге старых мышей наблюдалось увеличение количества активированной микроглии – резидентных макрофагов центральной нервной системы. Ингибитор STING снижал активацию микроглии, а также иммунореактивность астроцитов в гиппокампе. Ингибитор STING защищал мышей от потери нейронов гиппокампа и повышал активность синапсов.

Возрастная нейродегенерация связана с микроглией

Ученые исследовали, как отличаются гены, которые экспрессируются в гиппокампах молодых и старых мышей. У старых мышей значительная часть генов участвовала во врожденном иммунитете, включая гены, связанные с передачей сигналов ИФН-I и функцией микроглии. Ингибитор STING снижал экспрессию некоторых из этих генов.

Нейродегенеративные эффекты STING при старении мозга связаны с микроглией. У микроглии старых мышей наблюдалась повышенная экспрессия генов врожденного иммунитета. Когда ученые исследовали гиппокампы старых и молодых мышей, оказалось, что в старых гиппокампах был повышен уровень белка STING, причем большая часть STING была получена из микроглии. STING активировался в микроглии старых мышей, запуская ответ врожденного иммунитета в стареющем мозге.

Митохондриальная ДНК активирует cGAS в стареющей микроглии

Митохондриальная ДНК (мтДНК) – главный активатор передачи сигналов cGAS-STING, а нарушенный митохондриальный гомеостаз – признак старения и нейродегенеративных заболеваний.

Физиологически значимый стресс, который сопровождает многие заболевания и старение, способствует выходу мтДНК в цитозоль, где она активирует передачу сигналов cGAS-STING. В старой микроглии митохондрии деформированы и не имеют характерной внутренней структуры. В отличие от молодой микроглии, в цитозоле старой микроглии накапливается мтДНК. мтДНК стимулирует воспалительные реакции старой микроглии и активирует cGAS-STING.

Активация микроглиального cGAS способствует старению клеток мозга

Активации cGAS достаточно, чтобы способствовать переходу микроглии в различные состояния активации, связанные со старением и заболеваниями. Активация микроглиального cGAS изменяет молекулы РНК, которые синтезируют другие клетки мозга – олигодендроциты и астроциты, но почти не влияет на нейроны. При этом олигодендроциты экспрессируют несколько генов, которые связаны со старением и нейродегенерацией.

Активация cGAS приводит к нейродегенерации

Ученые провели эксперимент на мышах с активированной микроглией, которая экспрессировала  cGAS (далее – мыши mg-CgasR241E). По сравнению с обычными мышами, эти мыши показали нарушение когнитивных функций в тесте водного лабиринта Морриса и потерю плотности нейронов гиппокампа. Ингибитор STING H-151 восстанавливал способность мышей к обучению, подтверждая то, что провоспалительное действие STING ухудшает функцию нейронов.

Активация cGAS нарушает выживаемость нейронов, причина – в TNF. Когда ученые культивировали микроглию мышей mg-CgasR241E с первичными нейронами обычных мышей, активность cGAS способствовала гибели нейронов. Причина нейротоксичности – в том, что ИФН-I переводил микроглию в состояние, при котором она секретировала провоспалительный цитокин TNF. Добавление нейтрализующих антител против TNF спасало нейроны от гибели. Напротив, блокировка сигналов ИФН-I не имела никакого эффекта.

Вывод

Из-за старения, которое сопровождается митохондриальной дисфункцией и воспалением, в цитозоле стареющих клеток накапливается мтДНК. мтДНК активирует сигнальный путь cGAS-STING, также способствуя воспалению и старению.

Активация сигнального пути cGAS-STING запускает ответ ИФН-I в микроглии, который способствует старению, гибели нейронов и когнитивным нарушениям. Кроме ИФН-I, активация cGAS сама по себе запускает в микроглии программу экспрессии генов, которая является общей для многих нейродегенеративных заболеваний и старения.

Активация cGAS в микроглии нарушает выживаемость нейронов. За нейротоксичность отвечает провоспалительный цитокин TNF. Распространению нейротоксических сигналов способствуют другие клетки мозга – активированные олигодендроциты и астроциты.

Путь cGAS-STING является движущей силой воспаления, связанного со старением, в периферических органах и головном мозге. Блокада передачи сигналов cGAS-STING может остановить нейродегенерацию в пожилом возрасте.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источники

Наш канал в Telegram:

Статьи по схожим темам: