Мигрень – это неврологическое заболевание, которое характеризуется эпизодическими сильными головными болями, длящимися от 4 до 72 часов. У трети пациентов с мигренью головным болям предшествуют очаговые неврологические симптомы – аура мигрени.

Наиболее вероятная причина ауры и мигренозной боли – распространяющаяся депрессия (SD) – это медленно распространяющаяся по коре головного мозга волна гиперактивности нейронов и глиальных клеток, за которой следует волна торможения.

После SD увеличивается продукция провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли альфа (TNFα). TNFα усиливает эффективность передачи нервного импульса через синапс за счет увеличения мембранной экспрессии возбуждающих рецепторов AMPA и снижения мембранной экспрессии ингибирующих рецепторов ГАМКА. Повышенная возбудимость нейронов, в свою очередь, ведет к увеличению продукции активных форм кислорода, которые способствуют последующему возникновению SD. Этот цикл может превратить редкие приступы мигрени в регулярную и хроническую мигрень.

Мигрень победят спорт, учеба, социальность – или препарат на основе интерферона-гамма

Множество исследований показало, что повышение физической, интеллектуальной и социальной активности оказывает благотворное влияние при таких неврологических заболеваниях как болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера и черепно-мозговые травмы, защищает от деменции, а также улучшает состояние при шизофрении, депрессии и мигрени. Однако клиническое внедрение такого подхода затруднительно. Это вдохновило ученых кафедры неврологии Чикагского университета в США заняться поиском эффективной лекарственной альтернативы.

Для исследования ученые использовали мышей, содержащихся в обогащенной по сравнению со стандартными лабораторными условиями среде. Такие мыши содержатся в больших клетках и в больших группах с туннелями, материалами для гнезд и игрушками. Таким образом, обогащенная среда обеспечивает повышенную физическую, интеллектуальную и социальную активность. Воздействие обогащенной среды вызывает нейроанатомические и поведенческие изменения, такие как усиление ветвления дендритов, глиогенез, нейрогенез и улучшение обучаемости.

Ученые исследовали экзосомы – микроскопические пузырьки, которые выделяют клетки во внеклеточную среду. Экзосомы передают информацию между клетками, доставляют клеткам необходимые белки и регулируют иммунные реакции. Ученые получили экзосомы из сыворотки крыс, содержащихся в обогащенной среде. При нанесении на культуры срезов гиппокампа или назальном введении обычным крысам эти экзосомы значительно увеличивали содержание миелина, уровни клеток-предшественников олигодендроцитов и нервных стволовых клеток, а также снижали окислительный стресс.

Затем в ​​качестве источника аналогичных экзосом, способствующих миелинизации нейронов, ученые использовали дендритные клетки (DC) из костного мозга крысы. Первичные культуры DC крыс стимулировали низким уровнем интерферона-гамма (ИФН-гамма) – провоспалительного цитокина, который постепенно увеличивается во время содержания животных в обогащенных условиях. Экзосомы, высвобождаемые ИФН-гамма-стимулированными DC (IFNγ-DC-Exos), также повышают миелинизацию и снижают окислительный стресс in vitro и in vivo.

Так как обогащенная среда снижает частоту мигрени, ученые исследовали, может ли обогащенная среда смягчать причину мигрени – распространяющуюся депрессию. Исследование показало, что обогащенная среда значительно снижает восприимчивость к SD у крыс. Когда ученые имитировали цитокиновые сигналы в обогащенной среде, вводя интерлейкин-11, инсулиноподобный фактор роста-1 или поэтапно вводя ИФН-гамма, это также снижало восприимчивость к SD.

Перед учеными встал вопрос: могут ли IFNγ-DC-Exos в качестве альтернативы обогащенной среды защищать от SD?

IFNγ-DC-Exos снижают чувствительность к распространяющейся депрессии

В срезах гиппокампа IFNγ-DC-Exos снижают чувствительность к SD в 12 раз. При интраназальном введении крысам – в 57 раз, причем эффект гораздо более устойчивый. Хотя уровень защиты от SD сравним с уровнем, наблюдаемым при назальном введении ИФН-гамма (∼63 раза), у IFNγ-DC-Exos меньше побочных эффектов.

IFNγ-DC-Exos защищают нейроны от повреждения

Одна из причин повреждения и гибели нейронов – избыток оксида азота (NO). В центральной нервной системе NO активирует передачу нервных импульсов, а также является сигнальной молекулой. Физиологический уровень NO поддерживает когнитивные функции. Однако в высоких концентрациях он вызывает нейродегенеративные заболевания.

Выработку оксида азота усиливает фермент iNOS. Основной источник iNOS в центральной нервной системе – микроглия. Микроглия – клетки врожденной иммунной системы мозга. Непрерывно анализируя внеклеточную среду, микроглия защищает мозг от патогенов. При инфекции, инсульте, травме и нейродегенеративных заболеваниях микроглия активируется и приобретает состояние либо классической активации (M1-микроглия), либо альтернативной (M2a-микроглия). M1-микроглия обладает провоспалительными функциями, а M2a-микроглия – противовоспалительными.

Распространяющаяся депрессия вызывает появление M1-микроглии, которая может повышать восприимчивость к последующей распространяющейся депрессии. M1-микроглия продуцирует активные формы кислорода и провоспалительные цитокины, включая TNFα, который может повышать возбудимость нейронов и способствовать инициации SD. Эта провоспалительная среда также может быть ответственна за временное разрушение миелина серого вещества после SD. А демиелинизация в свою очередь увеличивает восприимчивость к SD.

При интраназальном введении IFNγ-DC-Exos уменьшают уровни iNOS и снижают окислительный стресс. По сравнению с обычными крысами, у крыс, содержащихся в обогащенной среде и поэтому более защищенных от SD, наблюдались более низкие уровни M1-микроглии и более высокие уровни M2a-микроглии. Это доказывает, что причина, по которой обогащенная среда защищает от SD, связана со сниженным образованием оксидантов и провоспалительных цитокинов из M1-микроглии. Эти результаты показывают, что IFNγ-DC-Exos эффективны против SD и могут стать новым методом лечения мигрени.

Источник

IFNγ-Stimulated Dendritic Cell Exosomes for Treatment of Migraine Modeled Using Spreading Depression