Болезнь Паркинсона (БП) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, связанное с гибелью дофаминергических нейронов черной субстанции головного мозга и наличием белковых включений, называемых тельцами Леви. Основной компонент телец Леви – альфа-синуклеин. Проявления БП – тремор покоя, ригидность мышц шеи, туловища и конечностей, нарушение координации и постуральная нестабильность.
Однако проявления болезни Паркинсона не ограничиваются двигательными нарушениями. Доклинические появления БП – нарушения сна и работы желудочно-кишечного тракта. Причем эти симптомы могут возникнуть на несколько десятилетий раньше, чем двигательные нарушения.
Причина ранних симптомов болезни Паркинсона – нейровоспаление и иммунная дисфункция. Иммунная система участвует в развитии болезни Паркинсона. Это подтверждает связь БП с другими аутоиммунными и воспалительными заболеваниями, среди которых болезнь Крона. Кроме того, мутация гена HLA-DRA, связанная с риском БП, усиливает воспалительный ответ иммунной системы на такие факторы окружающей среды как инсектициды. Для носителей этой мутации инсектициды в 2,5 раза увеличивают риск болезни Паркинсона.
Роль воспаления в патогенезе и прогрессировании болезни Паркинсона
Главный фактор риска многих нейродегенеративных заболеваний – возраст. Старение иммунной системы способствует нейродегенерации.
Основные признаки старения иммунной системы – возрастной иммунодефицит и воспаление. Воспаление проявляется хронически повышенным уровнем таких цитокинов как С-реактивный белок (СРБ), IL-6 и фактор некроза опухоли (ФНО). Продукцию цитокинов стимулируют клетки врожденного и приобретенного иммунитета.
Работа иммунитета может нарушаться с возрастом. Также она нарушается при болезни Паркинсона.
Роль иммунной системы в болезни Паркинсона: T-клетки
Несколько исследований показали, что T-клетки проникают в головной мозг пациентов с болезнью Паркинсона, способствуя воспалению и гибели нейронов. В компактной части черной субстанции головного мозга пациентов с болезнью Паркинсона T-киллеры и T-хелперы присутствовали на более высоких уровнях, чем у здоровых людей. В то же время у пациентов с БП был снижен уровень T-хелперов в крови.
При БП повышается активность регуляторных T-клеток. Интересно, что пациенты с болезнью Паркинсона имеют дефицит дофамина, а дофамин снижает функцию регуляторных T-клеток. Причем дофаминергические препараты могут не изменять активность Т-клеток – это подтвердили исследования, сравнивающие пациентов с БП, которые получали заместительную дофаминовую терапию, с пациентами, которые не получали.
Дофаминовые рецепторы иммунных клеток способствуют прогрессированию болезни Паркинсона. Экспрессия дофаминовых рецепторов T-клеток коррелирует с тяжестью БП.
Некоторые T-клетки пациентов с БП на доклинической стадии чрезмерно реагируют на альфа-синуклеин. Наиболее сильный ответ T-клеток – сразу после появления первых двигательных нарушений. Позже ответ снижается. Мониторинг ответа T-клеток на альфа-синуклеин может позволить раньше выявлять болезнь Паркинсона в группах риска.
Интерферон-гамма способствует прогрессированию болезни Паркинсона
Нарушение регуляции иммунных клеток может вызвать усиленную выработку воспалительных цитокинов, которые способствуют гибели нейронов при болезни Паркинсона. T-клетки – основные производители интерферона-гамма (ИФН-гамма). У пациентов с болезнью Паркинсона повышен уровень T-клеток, продуцирующих провоспалительный цитокин интерферон-гамма, и понижен уровень T-клеток, продуцирующих противовоспалительный цитокин IL-4.
В мозге и сыворотке пациентов с БП повышены уровни провоспалительных цитокинов ФНО, ИФН-гамма, IL-1β, IL-6, IL-2, CXCL8 и CCL2. Чем выше уровень этих цитокинов, тем тяжелее БП и больше риск инвалидности.
ИФН-гамма вызывает гибель дофаминергических нейронов и дегенерацию нигростриарного пути, который отвечает за целенаправленное движение. В среднем мозге пациентов с БП наблюдаются более высокие уровни ИФН-гамма наряду со значительной экспрессией альфа-синуклеина.
Патогенетические механизмы могут быть общими для некоторых хронических воспалительных заболеваний, инфекций и болезни Паркинсона. LRRK2 – ген-мишень интерферона гамма. Экспрессия LRRK2 повышается при воспалении. Мутации гена LRRK2 связаны с болезнью Паркинсона, а также с болезнью Крона и проказой.
Болезнь Паркинсона начинается в кишечнике
Нарушения работы желудочно-кишечного тракта, включая запоры, возникают за несколько десятилетий до двигательных нарушений при БП. Дисбактериоз кишечника связан с воспалительной средой, которая может способствовать возникновению болезни Паркинсона.
Состав кишечной микробиоты у пациентов с БП отличается от состава микробиоты здоровых. Изменения состава микробиоты связаны с воспалением кишечника при БП. Так, уровни Bacteroides и Verrucomicrobia коррелируют с уровнями ФНО и ИФН-гамма в плазме, соответственно.
В стуле пациентов с БП были обнаружены более высокие уровни медиаторов воспаления по сравнению со здоровой контрольной группой. Некоторые из этих медиаторов могут способствовать прогрессированию болезни Паркинсона.
Вывод
Болезнь Паркинсона начинается в кишечнике, а затем распространяется на головной мозг. Диагностика БП до возникновения двигательных нарушений, в том числе, мониторинг ответа T-клеток на альфа-синуклеин поможет предотвратить, отсрочить или остановить прогрессирование болезни Паркинсона.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Inflammation and immune dysfunction in Parkinson disease
