Псориаз – это аутоиммунное воспалительное заболевание, которое поражает кожу и суставы. Распространенность псориаза во всем мире составляет 2-3%. Заболеваемость ниже в Азии и Африки, но выше в скандинавских странах.

Спровоцировать псориаз могут:

  • стрептококковая инфекция;
  • физические травмы: татуировки, хирургические разрезы;
  • некоторые лекарства: антидепрессанты, гипотензивные и антицитокиновые препараты;
  • курение и злоупотребление алкоголем;
  • хронический стресс.

Псориаз характеризуется чрезмерным делением (пролиферацией) и аномальной дифференцировкой основных клеток эпидермиса – кератиноцитов. Клинически псориаз проявляется как красные чешуйчатые бляшки различного размера на коленях, локтях, волосистой части головы, пупке и поясничной области.

Псориаз часто связан с псориатическим артритом, атеросклерозом, ожирением, сердечно-сосудистыми проблемами, сахарным диабетом и болезнью Альцгеймера. У пациентов с псориазом повышается риск хронического воспаления кишечника и хронических заболеваний почек, а также увеличивается распространенность депрессии, тревожности и суицидальности.

Как кератиноциты и клетки врожденного иммунитета в коже создают воспаление при псориазе

Кожа – это самый большой многослойный орган тела, состоящий из нескольких типов клеток. При псориазе интенсивно взаимодействуют:

  • клетки врожденного иммунитета: дендритные клетки (ДК), макрофаги, нейтрофилы;
  • клетки приобретенного иммунитета: В- и Т-клетки;
  • резидентные клетки кожи: кератиноциты, меланоциты и эндотелиальные клетки.

Эти взаимодействия усиливают и поддерживают хроническое воспаление.

Антигенпрезентирующие дендритные клетки играют важную роль на начальных стадиях псориаза. В псориатической коже усиленно экспрессируются антимикробные пептиды: белки LL37, S100 и бета-дефензины. Пептиды связываются с ДНК поврежденных клеток. Такое связывание приводит к активации плазмоцитоидных ДК и продукции ими интерферона альфа (ИФН-α) в псориатических бляшках. ИФН-α приводит к созреванию / активации миелоидных ДК. Эти активированные ДК трансформируются в антигенпрезентирующие ДК для взаимодействия с наивными Т-клетками и начинают продуцировать большие количества цитокинов TNF-α, IL-23, IL-12 и IL-6. Эти цитокины активируют каскады воспалительных реакций, способствуя пролиферации кератиноцитов и привлечению нейтрофилов к участкам воспаления. Кератиноциты поддерживают воспалительную среду за счет продукции антимикробных пептидов, секреции цитокинов (IL-6, IL-1β и TNF-α) и хемокинов (CCL20, CXCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10). Обильное накопление нейтрофилов в псориатических поражениях – типичный признак псориаза. Кератиноциты и дендритные клетки кожи секретируют цитокин IL-36, который активирует нейтрофилы и усиливает воспаление. Интересно, что истощение нейтрофилов значительно облегчает состояние пациентов, которые не реагировали на обычное лечение. Это подтверждают исследования:

Макрофаги – резидентные в ткани фагоцитарные и антигенпрезентирующие клетки – способствуют воспалительным процессам при псориазе. При псориатических поражениях обнаруживается повышенное количество макрофагов. Макрофаги являются важным источником цитокина TNF-α – ключевого медиатора хронического воспаления. Кроме того, было показано, что интерферон гамма (ИФН-γ) может воздействовать на макрофаги, активируя экспрессию провоспалительного цитокина CXCL9. Поэтому макрофагам при псориазе приписывается роль как клеток-мишеней, так и действующих клеток.

Псориаз и интерферон гамма

ИФН-γ представляет собой интерферон II типа и играет важную роль в воспалительных реакциях и в защите от вирусных и бактериальных инфекций. Основные источники ИФН-γ – T-лимфоциты CD4 + и CD8 + и NK-клетки, а также антигенпрезентирующие ДК и B-лимфоциты. Секрецией ИФН-γ управляют цитокины IL-12 и IL-18. Когда антигенпрезентирующие ДК распознают патогенные паттерны, высвобождаются цитокин IL-12 и хемокин MIP-1α – макрофагальный воспалительный белок. Они привлекают NK-клетки, у которых, в свою очередь, IL-12 запускает производство ИФН-γ. ИФН-γ усиливает процессинг и презентацию антигена и приводит клетки CD4 к ответу Th1, стимулируя воспаление.

ИФН-γ можно обнаружить при псориатических поражениях. Уровни ИФН-γ в сыворотке у пациентов с псориазом выше, чем у здоровых людей, и коррелируют с активностью заболевания. Это подтверждают исследования:

ИФН-γ стимулирует антигенпрезентирующие клетки продуцировать цитокины IL-1 и IL-23, управляющие ответом клеток Th17. Th17 играют важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний. Интересно, что у пациентов с более быстрым снижением уровня ИФН-γ в сыворотке во время лечения наблюдались более длительные периоды ремиссии по сравнению с пациентами, у которых уровень ИФН-γ снижался постепенно.

В 2014 году американские ученые исследовали, как влияет на псориаз лечение нейтрализующим антителом против ИФН-γ (HuZAF). Ученые предположили, что блокада ИФН-γ с помощью HuZAF может остановить экспрессию продуктов воспалительных генов в псориатических поражениях и снизить активность заболевания. Пациенты хорошо переносили HuZAF, однако эффекта в уменьшении псориатических поражений не было.

Псориаз и интерфероны I типа: ИФН альфа и ИФН бета

В 2019 году ученые показали, что ИФН I типа (ИФН-I) вызывает или обостряет псориаз, тогда как блокирование сигнального пути ИФН I типа эффективно подавляет развитие опосредованного Т-клетками воспаления кожи и псориазоподобных воспалительных заболеваний.

Кератиноциты и плазмоцитоидные ДК продуцируют цитокины IL-1β и ИФН-I. Эти цитокины активируют ДК, которые затем остаются локальными или перемещаются в лимфатические узлы и секретируют цитокины TNF-α, IL-12 и IL-23, что приводит к активации Т-хелперных клеток 1 (Th1) и 17 (Th17) типа. Активированные Т-клетки накапливаются на пораженном участке кожи, высвобождая такие цитокины как ИФН-γ, TNF-α, IL-22 и IL-17A. Эти Т-клеточные цитокины привлекают дополнительные иммунные клетки и усиливают активацию кератиноцитов, что приводит к аутовоспалению и неконтролируемой гиперпролиферации кератиноцитов и образованию псориатических бляшек.

Предотвращение активации иммунной системы – ключ к лечению псориаза. Обычные методы лечения псориаза связаны с широкополосной иммуносупрессией и / или токсичностью для организма, поэтому могут быть проблематичными при длительном применении. После отмены препаратов, воздействующих на дендритные и T-клетки, часто возникает рецидив псориаза. Поэтому одного предотвращения активации адаптивной иммунной системы недостаточно для лечения псориаза.

Клиническое применение интерферона I типа для лечения пациентов с вирусной инфекцией или рассеянным склерозом может вызывать или усиливать псориаз. Это подтверждают исследования:

Кроме того, в псориатической коже была повышена экспрессия ИФН-I-стимулированных генов.

Путь ИФН-I необходим для развития опосредованного Т-клетками воспаления кожи и псориазоподобных воспалительных заболеваний у мышей. У мышей, которым вводили нейтрализующие антитела против ИФН-α или ИФН-β, или у мышей, лишенных рецептора ИФН-α / β IFNAR, не развивалось опосредованное клетками Th17 воспаление кожи.

В 2016 году ученые показали, что УФ-излучение облегчает псориатическое воспаление, вызванное имихимодом (IMQ). Имихимод – иммуномодулятор, запускающий ответ интерферона альфа. УФ-излучение подавляет экспрессию рецептора интерферона I типа IFNAR1 в кератиноцитах, поэтому экспрессия воспалительных цитокинов и хемокинов снижается. Тяжесть псориатического воспаления, вызванного IMQ, значительно усугублялась в коже мышей, у которых не происходило временного подавления IFNAR1 после передачи сигнала интерферона. А у мышей с дефицитом IFNAR1 псориатическое воспаление подавлялось. Эти данные показывают, что IFNAR играет решающую роль в стимулировании развития псориаза.

Кроме того, у мышей с дефицитом регуляторного фактора интерферона 2 (Irf2), подавляющего сигналы ИФН-α / β, развивалось спонтанное псориазоподобное воспалительное заболевание. ИФН I типа усиливают экспрессию рецептора IL22 в кератиноцитах, что приводит к увеличению чувствительности кератиноцитов к IL22 и гиперпролиферации кератиноцитов.

Ещё одно исследование 2016 года показало, что продуцируемый активированными кератиноцитами человека или мыши ИФН-β может напрямую способствовать созреванию дендритных клеток и последующей пролиферации Т-клеток in vitro. Все эти данные подтверждают, что ИФН-I играет важную роль в воспалении кожи во время псориаза.

Источники