Псориаз – это аутоиммунное воспалительное заболевание, которое поражает кожу и суставы. Распространенность псориаза во всем мире составляет 2-3%. Заболеваемость ниже в Азии и Африки, но выше в скандинавских странах.
Спровоцировать псориаз могут:
- стрептококковая инфекция;
- физические травмы: татуировки, хирургические разрезы;
- некоторые лекарства: антидепрессанты, гипотензивные и антицитокиновые препараты;
- курение и злоупотребление алкоголем;
- хронический стресс.
Псориаз характеризуется чрезмерным делением (пролиферацией) и аномальной дифференцировкой основных клеток эпидермиса – кератиноцитов. Клинически псориаз проявляется как красные чешуйчатые бляшки различного размера на коленях, локтях, волосистой части головы, пупке и поясничной области.
Псориаз часто связан с псориатическим артритом, атеросклерозом, ожирением, сердечно-сосудистыми проблемами, сахарным диабетом и болезнью Альцгеймера. У пациентов с псориазом повышается риск хронического воспаления кишечника и хронических заболеваний почек, а также увеличивается распространенность депрессии, тревожности и суицидальности.
Как кератиноциты и клетки врожденного иммунитета в коже создают воспаление при псориазе
Кожа – это самый большой многослойный орган тела, состоящий из нескольких типов клеток. При псориазе интенсивно взаимодействуют:
- клетки врожденного иммунитета: дендритные клетки (ДК), макрофаги, нейтрофилы;
- клетки приобретенного иммунитета: В- и Т-клетки;
- резидентные клетки кожи: кератиноциты, меланоциты и эндотелиальные клетки.
Эти взаимодействия усиливают и поддерживают хроническое воспаление.
Антигенпрезентирующие дендритные клетки играют важную роль на начальных стадиях псориаза. В псориатической коже усиленно экспрессируются антимикробные пептиды: белки LL37, S100 и бета-дефензины. Пептиды связываются с ДНК поврежденных клеток. Такое связывание приводит к активации плазмоцитоидных ДК и продукции ими интерферона альфа (ИФН-α) в псориатических бляшках. ИФН-α приводит к созреванию / активации миелоидных ДК. Эти активированные ДК трансформируются в антигенпрезентирующие ДК для взаимодействия с наивными Т-клетками и начинают продуцировать большие количества цитокинов TNF-α, IL-23, IL-12 и IL-6. Эти цитокины активируют каскады воспалительных реакций, способствуя пролиферации кератиноцитов и привлечению нейтрофилов к участкам воспаления. Кератиноциты поддерживают воспалительную среду за счет продукции антимикробных пептидов, секреции цитокинов (IL-6, IL-1β и TNF-α) и хемокинов (CCL20, CXCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10). Обильное накопление нейтрофилов в псориатических поражениях – типичный признак псориаза. Кератиноциты и дендритные клетки кожи секретируют цитокин IL-36, который активирует нейтрофилы и усиливает воспаление. Интересно, что истощение нейтрофилов значительно облегчает состояние пациентов, которые не реагировали на обычное лечение. Это подтверждают исследования:
- Антиген меланоцитов вызывает аутоиммунитет при псориазе человека.
- Терапевтическое истощение лейкоцитов миелоидной линии у пациентов с генерализованным пустулезным псориазом указывает на важную роль нейтрофилов в иммунопатогенезе псориаза.
Макрофаги – резидентные в ткани фагоцитарные и антигенпрезентирующие клетки – способствуют воспалительным процессам при псориазе. При псориатических поражениях обнаруживается повышенное количество макрофагов. Макрофаги являются важным источником цитокина TNF-α – ключевого медиатора хронического воспаления. Кроме того, было показано, что интерферон гамма (ИФН-γ) может воздействовать на макрофаги, активируя экспрессию провоспалительного цитокина CXCL9. Поэтому макрофагам при псориазе приписывается роль как клеток-мишеней, так и действующих клеток.
Псориаз и интерферон гамма
ИФН-γ представляет собой интерферон II типа и играет важную роль в воспалительных реакциях и в защите от вирусных и бактериальных инфекций. Основные источники ИФН-γ – T-лимфоциты CD4 + и CD8 + и NK-клетки, а также антигенпрезентирующие ДК и B-лимфоциты. Секрецией ИФН-γ управляют цитокины IL-12 и IL-18. Когда антигенпрезентирующие ДК распознают патогенные паттерны, высвобождаются цитокин IL-12 и хемокин MIP-1α – макрофагальный воспалительный белок. Они привлекают NK-клетки, у которых, в свою очередь, IL-12 запускает производство ИФН-γ. ИФН-γ усиливает процессинг и презентацию антигена и приводит клетки CD4 к ответу Th1, стимулируя воспаление.
ИФН-γ можно обнаружить при псориатических поражениях. Уровни ИФН-γ в сыворотке у пациентов с псориазом выше, чем у здоровых людей, и коррелируют с активностью заболевания. Это подтверждают исследования:
- Интерферон гамма в сыворотке крови является прогностическим маркером тяжести псориаза
- Достижения в понимании иммунологических путей при псориазе
- CD8 Т-клетки и ИФН-γ играют важную роль при псориазе в модели псориазоподобного воспаления кожи у мышей
ИФН-γ стимулирует антигенпрезентирующие клетки продуцировать цитокины IL-1 и IL-23, управляющие ответом клеток Th17. Th17 играют важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний. Интересно, что у пациентов с более быстрым снижением уровня ИФН-γ в сыворотке во время лечения наблюдались более длительные периоды ремиссии по сравнению с пациентами, у которых уровень ИФН-γ снижался постепенно.
В 2014 году американские ученые исследовали, как влияет на псориаз лечение нейтрализующим антителом против ИФН-γ (HuZAF). Ученые предположили, что блокада ИФН-γ с помощью HuZAF может остановить экспрессию продуктов воспалительных генов в псориатических поражениях и снизить активность заболевания. Пациенты хорошо переносили HuZAF, однако эффекта в уменьшении псориатических поражений не было.
Псориаз и интерфероны I типа: ИФН альфа и ИФН бета
В 2019 году ученые показали, что ИФН I типа (ИФН-I) вызывает или обостряет псориаз, тогда как блокирование сигнального пути ИФН I типа эффективно подавляет развитие опосредованного Т-клетками воспаления кожи и псориазоподобных воспалительных заболеваний.
Кератиноциты и плазмоцитоидные ДК продуцируют цитокины IL-1β и ИФН-I. Эти цитокины активируют ДК, которые затем остаются локальными или перемещаются в лимфатические узлы и секретируют цитокины TNF-α, IL-12 и IL-23, что приводит к активации Т-хелперных клеток 1 (Th1) и 17 (Th17) типа. Активированные Т-клетки накапливаются на пораженном участке кожи, высвобождая такие цитокины как ИФН-γ, TNF-α, IL-22 и IL-17A. Эти Т-клеточные цитокины привлекают дополнительные иммунные клетки и усиливают активацию кератиноцитов, что приводит к аутовоспалению и неконтролируемой гиперпролиферации кератиноцитов и образованию псориатических бляшек.
Предотвращение активации иммунной системы – ключ к лечению псориаза. Обычные методы лечения псориаза связаны с широкополосной иммуносупрессией и / или токсичностью для организма, поэтому могут быть проблематичными при длительном применении. После отмены препаратов, воздействующих на дендритные и T-клетки, часто возникает рецидив псориаза. Поэтому одного предотвращения активации адаптивной иммунной системы недостаточно для лечения псориаза.
Клиническое применение интерферона I типа для лечения пациентов с вирусной инфекцией или рассеянным склерозом может вызывать или усиливать псориаз. Это подтверждают исследования:
- Псориаз, связанный с вирусом гепатита C и обостренный интерфероном альфа.
- Псориаз, вызванный интерфероном-α. Рекомбинантный человеческий интерферон-α использовался для лечения нескольких видов рака, но обострял псориаз или провоцировал его начало.
- Возникновение псориатического артрита во время лечения рассеянного склероза интерфероном бета 1а.
Кроме того, в псориатической коже была повышена экспрессия ИФН-I-стимулированных генов.
Путь ИФН-I необходим для развития опосредованного Т-клетками воспаления кожи и псориазоподобных воспалительных заболеваний у мышей. У мышей, которым вводили нейтрализующие антитела против ИФН-α или ИФН-β, или у мышей, лишенных рецептора ИФН-α / β IFNAR, не развивалось опосредованное клетками Th17 воспаление кожи.
В 2016 году ученые показали, что УФ-излучение облегчает псориатическое воспаление, вызванное имихимодом (IMQ). Имихимод – иммуномодулятор, запускающий ответ интерферона альфа. УФ-излучение подавляет экспрессию рецептора интерферона I типа IFNAR1 в кератиноцитах, поэтому экспрессия воспалительных цитокинов и хемокинов снижается. Тяжесть псориатического воспаления, вызванного IMQ, значительно усугублялась в коже мышей, у которых не происходило временного подавления IFNAR1 после передачи сигнала интерферона. А у мышей с дефицитом IFNAR1 псориатическое воспаление подавлялось. Эти данные показывают, что IFNAR играет решающую роль в стимулировании развития псориаза.
Кроме того, у мышей с дефицитом регуляторного фактора интерферона 2 (Irf2), подавляющего сигналы ИФН-α / β, развивалось спонтанное псориазоподобное воспалительное заболевание. ИФН I типа усиливают экспрессию рецептора IL22 в кератиноцитах, что приводит к увеличению чувствительности кератиноцитов к IL22 и гиперпролиферации кератиноцитов.
Ещё одно исследование 2016 года показало, что продуцируемый активированными кератиноцитами человека или мыши ИФН-β может напрямую способствовать созреванию дендритных клеток и последующей пролиферации Т-клеток in vitro. Все эти данные подтверждают, что ИФН-I играет важную роль в воспалении кожи во время псориаза.
Источники
- Current Developments in the Immunology of Psoriasis
- Humanized anti–IFN-γ (HuZAF) in the treatment of psoriasis
- Type1 Interferons Potential Initiating Factors Linking Skin Wounds With Psoriasis Pathogenesis
- Therapeutic elimination of the type 1 interferon receptor for treating psoriatic skin inflammation