Симбирцев Андрей Семенович – член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГУП «Государственный НИИ особо чистых биопрепаратов» ФМБА России.

Содержание

Типы интерферонов

Интерфероны – это основные противовирусные белки в организме. Они являются частью семейства цитокинов.

По схожести биологической активности в организме человека выделяют 3 типа интерферонов. Разнообразие интерферонов одного типа нужно для дублирования в организме функции противовирусной защиты.

Интерферон Количество генов Гомология Тип интерферона
IFN-альфа 13 80% I тип
IFN-бета 1 60% I тип
IFN-омега 1 40% I тип
IFN-каппа 1 30% I тип
IFN-лямбда 1 III  тип
IFN- лямбда 2 III  тип
IFN- лямбда 3 III  тип
IFN- лямбда 4 III  тип
IFN-гамма II  тип

Интерфероны одного типа определяются связыванием со специфическими клеточными рецепторами. В цитоплазме клеток с ними ассоциированы одни и те же молекулы.

Задача интерферонов 1 и 3 типов – активация клетки и экспрессия интерферон-стимулированных генов.

Интерферон 2 типа (интерферон гамма) имеет другие рецепторы, другой сигналинг и другую активацию сигнальных путей. Этим обусловлено то, что это не противовирусный интерферон, а больше иммуномодулятор. Название “интерферон” ему присвоено исторически, поскольку он был открыт одновременно с интерферонами 1 и 3 типов.

Жизненный цикл вируса

Первая стадия – вход в клетку, вторя стадия – репликация, третья стадия – выход из клетки. Белки противовирусной защиты борются с вирусом на всех стадиях, блокируют его репликацию. Важно, что все эти белки синтезируются под действием интерферонов.

Когда вирус проникает в клетку, он активирует сигнальный путь, и происходит экспрессия интерферонов 1 типа. Далее два пути:

  • Один ведет к экспрессии интерферонов, а интерферон запускает экспрессию интерферон-стимулированных генов.
  • Второй путь ведет к экспрессии генов провоспалительных цитокинов – происходит запуск воспалительного ответа.

В большинстве клеток в ответ на интерферон активируется от 200 до 500 генов, и все они участвуют в противовирусной защите.

Основные интерферон-стимулированные гены Механизмы противовирусной защиты
PKR Блок трансляции вирусных белков
MX1 Подавление транскрипции
OAS1 Активация РНКазы L для деградации вирусного генома
APOBEC3G Подавление репликации, деаминирование цитидина
TRIM5 Блок формирования капсида
ZAP Связывание с вирусной РНК
ISG15 Связывание с вирусными белками
ADAR Подавление репликации РНК-вирусов
IFITM1/2/3 Блок хеликазы, подавление репликации

Иммуномодулирующее действие интерферонов

Биологическое действие интерферонов типа 1 связано с активацией нескольких типов клеток иммунной системы. Это дендритные клетки, цитотоксические т-лимфоциты, натуральные киллеры, макрофаги, т-регуляторные клетки.

Один из важнейших механизмов противовирусной защиты – лизис инфицированных вирусами наших собственных клеток. Его обеспечивают  т-киллеры и NK-клетки.

В этом заключается политропный принцип действия цитокинов:

  • Экспрессия рецепторов на разных по происхождению и функциям клеток.
  • Проведение сигнала с использованием нескольких разных внутриклеточных мессенджеров и транскрипционных факторов.

На первый взгляд разные биологические функции связаны с выполнением одной общей цели – противовирусной защиты. Поэтому интерфероны так эффективны. Они могут запустить в организме все без исключения механизмы защиты.

Дисбаланс реакций врожденного и приобретенного иммунитета

Задача врожденного иммунитета – блокировать репликацию вируса за счет синтеза интерферона и вызвать адекватный синтез провоспалительных цитокинов для активации приобретенного противовирусного иммунитета.

Однако высокопатогенные вирусы гриппа вызывают гипервоспалительный ответ с гиперсинтезом провоспалительных цитокинов. Развивается состояние острой гиперцитокинемии. Бывает, что оно не подкреплено достаточным уровнем эндогенного интерферона и развитием эффективного приобретенного иммунитета. Тогда происходит неадекватно сильное воспаление, развитие респираторного дистресс-синдрома, отек легких и гибель больных при особо тяжелых случаях.

Противодействие вирусов иммунной системе организма

Разные типы вирусов научились блокировать первый сигнальный путь – индукцию синтеза интерферона. Более того, они блокируют и второй сигнальный путь – само действие интерферона. Нарушение синтеза интерферона ведет к тяжелым вирусным заболеваниям.

Чтобы бороться вирусами, блокирующими действие интерферона, человечество научилось делать дополнительные молекулы интерферона. Эти генно-инженерные молекулы полностью идентичны эндогенным. С помощью них мы можем превзойти блокирующее действие вирусов.

Когда вирус гриппа, коронавирус, РС вирус инфицируют верхние дыхательные пути, происходит активация синтеза всего нескольких цитокинов.

Если этими вирусами инфицируются нижние дыхательные пути, то может развиться гиперсекреция слизи, коллапс альвеол, инфильтрация иммунными клетками, нарушение воздухообмена в результате отека легких. В этом случае увеличивается синтез большинства цитокинов. Это говорит о том, что в тяжелых случаях инфицирование вирусом ведет к активации иммунной системы, и при недостатке интерферона альфа может привести к тяжелым клиническим проявлениям.

Научная и клиническая эффективность интерферона альфа для профилактики и лечения ОРВИ

Исследование 2014 года на культурах клеток человека с использованием метода электронной микроскопии доказало противовирусное действие интерферона альфа.

В 2013 году изучались методы лечения экспериментально зараженных обезьян. Лечение интерфероном альфа и рибавирином продемонстрировало существенное снижение развития симптомов вирусной пневмонии, дыхательной недостаточности и снижение синтеза провоспалительных цитокинов.

К настоящему моменту уже показана клиническая эффективность применения интраназального интерферона альфа для вирусов:

  • Аденовирус
  • Коронавирус
  • Риновирус
  • Вирус гриппа А (H1N1, H3N2)
  • Вирус гриппа В
  • Вирус парагриппа
  • Респираторный синцитиальный вирус

Рекомбинантный интерферон альфа, введенный извне в дыхательные пути, может усилить противовирусное действие.

Местное применение интерферона альфа позволяет вводить препарат именно туда, где препарат должен подействовать. Сейчас есть разнообразные лекарственные формы: капли в нос, аэрозоль, спрей. Местное, а не системное применение, позволяет существенно снизить дозы интерферона альфа и исключить побочные эффекты.

Применение интраназального интерферона альфа может дать хороший профилактический эффект во время эпидемии гриппа, коронавируса и других респираторных вирусов.

Влияние уровня эндогенного интерферона на защиту от вируса гриппа

В 2019 году было экспериментально доказано, что восстановление кишечной микрофлоры улучшало синтез интерферона эпителиальными клетками легких.

Исследование было проведено на мышах. Антибиотиками нарушали состав микрофлоры кишечника. В результате уменьшался уровень интерферона в легких и снижалась резистентность к экспериментальному заражению вирусом гриппа. Наблюдалось тяжелое течение заболевания, поскольку репликация вируса шла активнее.

Нормализация микробиоты восстанавливала синтез интерферона и защиту от вируса гриппа. Исследование доказало, что стимулирующее действие кишечной микрофлоры обеспечивают тонизирующие сигналы для активации экспрессии генов интерферона.

Первоисточник лекции

Роль интерферонов в патогенезе инфекционных заболеваний человека