Интерферон эпсилон (ИФН-ε) – ИФН I типа, открытый в 2004 году. Экспрессия ИФН-ε не зависит от рецепторов распознавания образов и не стимулируется вирусами. В отличие от ИФН-α и ИФН-β, ИФН-ε экспрессируется в основном в слизистых оболочках, главным образом в легких, тонком кишечнике и тканях репродуктивных органов. ИФН-ε высоко экспрессируется в женских репродуктивных путях, особенно в матке, шейке матки, влагалище и яичниках. Как и ИФН-α/β, ИФН-ε связывается с рецепторами ИФН I типа (IFNAR1 и IFNAR2).

Экспрессию ИФН-ε регулируют гормоны и семенная жидкость

  • В разных фазах эстрального цикла уровень ИФН-ε различается в 30 раз: во время диэструса уровни ИФН-ε низкие, а во время эструса – самые высокие.
  • После введения эстрогена уровень ИФН-ε повышается более чем в 6 раз.
  • Прогестерон подавляет выработку ИФН-ε. Исследование 2022 года на здоровых женщинах репродуктивного возраста показало, что во время лютеиновой фазы менструального цикла уровень ИФН-ε был выше, чем во время фолликулярной фазы. Уровни ИФН-ε различались между фазами менструального цикла в эндометрии, но не в вагинальном эпителии и эктоцервиксе. Прогестерон, который преобладает во время лютеиновой фазы, подавлял экспрессию ИФН-ε только в эндометрии, так как только в нем рецепторы к прогестерону экспрессируются на высоком уровне. Подавление иммунных реакций во время лютеиновой фазы необходимо, чтобы подготовить эндометрий к имплантации эмбриона. Но подавление иммунных реакций может привести к более легкому заражению инфекциями, передающимися половым путем (ИППП). Так как ИФН-ε защищает от ИППП и зависит от уровня прогестерона, вопрос для будущих исследований – может ли использование гормональных контрацептивов с высоким сродством к рецепторам прогестерона также подавлять ИФН-ε и может ли это повлиять на восприимчивость к ИППП, включая ВИЧ?
    Детали исследования – в статье «Прогестерон подавляет интерферон эпсилон в женском репродуктивном тракте». Исследование опубликовано в журнале JCI Insight.
  • Семенная жидкость – транспортная среда для сперматозоидов – усиливает экспрессию ИФН-ε в тканях шейки матки и влагалища.

Биологические свойства ИФН-ε

ИФН-ε обладает противовирусной активностью, но его активность значительно слабее, чем у ИФН-α и ИФН-β. Так, ИФН-α стимулирует цитотоксичность естественных клеток-киллеров в 60 раз сильнее, чем ИФН-ε. Однако ИФН-ε обладает более широкой межвидовой активностью и может воздействовать на широкий спектр клеток.

ИФН-ε и ИФН-α по-разному воздействуют на макрофаги. ИФН-α активирует больше генов в сигнальном пути ИФН I типа, а ИФН-ε активирует больше генов в пути TNF-α, генерации активных форм кислорода и активации фагоцитов, что способствует подавлению репликации ВИЧ.

Кроме противовирусной активности, ИФН-ε оказывает антипролиферативное и противоопухолевое действие.

ИФН-ε участвует в регуляции иммунных реакций слизистой оболочки:

  • Исследование на мышах показало, что при аллергии уровни ИФН-ε в легких повышены.
  • Интраназальная инфекция вирусом коровьей оспы, коэкспрессирующим ВИЧ и интерферон эпсилон, вызывала быстрый клиренс оспы с усиленным рекрутированием лимфоцитов в альвеолы легких с снижением воспаления. ИФН-ε усиливал ответ ВИЧ-специфических T-клеток, однако не влиял на ответы CD8+Т-клеток памяти.

Вирусы и заболевания, при которых ИФН-ε полезен

Витилиго и внутримозговые кровоизлияния

ИФН-ε экспрессируется в мозге и участвует в поддержании структуры и функции мозга. В формировании микрососудов головного мозга участвует рецептор гиалуроновой кислоты, экспрессию которого стимулирует ИФН-ε.

Генетическая мутация, нарушающая синтез ИФН-ε, связана с повышенным риском геморрагического инсульта.

Витилиго — кожное заболевание, при котором в коже исчезают меланоциты. В развитии витилиго участвует ИФН-ε, обладающий воспалительными функциями. Генетическая мутация, нарушающая синтез ИФН-ε, связана с ранними стадиями несегментарного витилиго.

Вирус иммунодефицита человека и рак шейки матки

В репродуктивных тканях и особенно слизистой оболочке женских половых органов наблюдается высокая экспрессия ИФН-ε. ИФН-ε может играть важную роль в таких репродуктивных заболеваниях как ВИЧ и рак шейки матки (РШМ).

В клетках рака шейки матки TNF-α стимулирует выработку ИФН-ε. Экспрессия мРНК ИФН-ε – потенциальный маркер РШМ. ИФН-ε может играть важную роль во внутриклеточном гомеостазе и влиять на канцерогенез шейки матки. РШМ связан с инфекцией вируса папилломы человека (ВПЧ), но экспрессия ИФН-ε не связана с инфекцией ВПЧ.

ИФН-ε может предотвращать передачу ВИЧ. Повышение уровня экспрессии гена ИФН-ε и его белка в эпителии шейки матки связано со снижением экспрессии генов, участвующих в проникновении и репликации ВИЧ-1. Восприимчивость к ВИЧ различна в разное время менструального цикла и снижается, когда уровень ИФН-ε выше. ИФН-ε стимулирует выработку белков, которые подавляют ВИЧ на ранних стадиях цикла репликации. Эти результаты помогут разработать новые стратегии профилактики ВИЧ у женщин.

Вирус Зика

Вирус Зика – болезнь, передающаяся через укусы комаров, а также от человека к человеку половым путем. Как и в случае ВИЧ, ИФН-ε подавляет распространение вируса Зика. Среди причин – повышение выработки белка IFITM в ответ на продукцию ИФН-ε. Тот же белок способствует защите от ВИЧ.

Вирус простого герпеса 2 типа

Вирус простого герпеса 2 типа (ВПГ-2) – инфекция, передающаяся половым путем. Исследование на мышах показало, что, по сравнению с контрольной группой, у мышей с дефицитом ИФН-ε развивались значительно более тяжелые поражения эпидермиса на 6 и 7 дни после заражения ВПГ-2. В инфицированных тканях влагалища у мышей с дефицитом ИФН-ε титры вируса увеличивались на 3-й день после заражения, а через 7 дней после заражения мыши с дефицитом ИФН-ε имели значительно более высокие уровни вируса в спинном мозге и стволе головного мозга.

Хламидиоз

Chlamydia muridarum – внутриклеточная бактерия, вызывающая хламидиоз у мышей. Хламидиоз – одна из самых распространенных инфекций, передающихся половым путем. У мышей с дефицитом ИФН-ε, зараженных C. muridarum, наблюдались более тяжелые клинические признаки заболевания на 7-30 дни после заражения. Также после заражения в вагинальных мазках у этих мышей было обнаружено больше бактерий C. muridarum. Это означает, что ИФН-ε может быть полезен для лечения некоторых бактериальных инфекций.

Коронавирус SARS-CoV-2

Коронавирус может вызывать пневмонию и дыхательную недостаточность. Уровень смертности от коронавируса выше у мужчин, чем у женщин. Это может быть связано с высокой выработкой ИФН-ε у женщин.

ИФН-ε играет важную роль в борьбе с COVID-19. После заражения коронавирусом у детей обычно развивается легкое заболевание, а пожилые люди подвержены риску тяжелого COVID-19. Так происходит, потому что предварительно активированный врожденный иммунитет у детей приводит к более эффективному противовирусному ответу. У детей и молодых людей, инфицированных COVID-19, уровни ИФН-ε и ИФН-ω значительно выше, чем у пожилых. Кроме того, в отличие от детей и молодых людей, у пожилых наблюдаются повышенные уровни стимулированных интерфероном генов (ISG), что связано с возникновением симптомов и необходимостью госпитализации.

Вирусы и заболевания, на которые ИФН-ε не влияет

Вирус иммунодефицита обезьян (SIV)

Исследование на макаках-резусах показало, что заражение SIV не влияло на экспрессию ИФН-ε в слизистой оболочке прямой кишки.

Туберкулез

Туберкулез – заболевание, которое вызывается бактерией Mycobacterium tuberculosis и чаще всего поражает легкие. Исследование на макаках-резусах показало, что уровень экспрессии мРНК ИФН-ε в крови не влияет на заражение M. tuberculosis и тяжесть туберкулезного поражения легких.

Вирус мышиного энцефаломиелита Тейлора (TMEV)

TMEV используется как модель для изучения возникновения и прогрессирования рассеянного склероза – воспалительного демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы. Исследование на мышах показало, что внутриклеточная экспрессия ИФН-ε не защищает от TMEV.

Менговирус

Менговирус — вирус энцефаломиокардита (EMCV), который часто вызывает тяжелые системные и смертельные инфекции у мышей. У мышей после внутрибрюшинного введения менговируса спинной и головной мозг, сердце и другие органы были наиболее инфицированы через 4 дня. В ответ на EMCV экспрессия ИФН-β повышалась, а экспрессия ИФН-ε — нет.

Преждевременные роды

Преждевременные роды – основная причина детской смертности. Уровни ИФН-ε не влияют на внутриутробную инфекцию или преэклампсию, которые приводят к преждевременным родам. Медицинские наблюдения показали, что повышенный уровень ИФН-ε у женщин с преэклампсией увеличивает риск преждевременных родов.

Вывод

ИФН-ε играет важную роль в иммунитете слизистых оболочек и защите от вирусных и бактериальных инфекций и некоторых заболеваний, передающихся половым путем. ИФН-ε может помочь разработать новые стратегии лечения заболеваний, связанных с иммунодефицитом и репродуктивными инфекциями, такими как ВИЧ и вирус Зика.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источники

Наш канал в Telegram:

Статьи по схожим темам: