Во время тяжелого COVID-19 иммунная система может стать гиперактивной. Это состояние сопровождается  массовым высвобождением цитокинов и может привести к полиорганной недостаточности и смерти.

Проникая в клетку, вирус запускает программу клеточного старения. Клеточное старение – часть естественного механизма противовирусной защиты. Клеточный цикл останавливается, клетки секретируют высокие уровни провоспалительных цитокинов, приобретая фенотип, связанный со старением (SASP). В ответ на это иммунная система активируется и, чтобы ликвидировать инфекцию, направляет в очаг воспаления иммунные клетки. Однако стареющие клетки – более восприимчивы к вирусам.

SASP состоит из провоспалительных цитокинов, ферментов, которые разрушают клеточную мембрану, и белков, которые увеличивают свертываемость крови. Немецкие ученые предположили, что в основе цитокинового шторма при COVID-19 лежит именно клеточное старение.

SARS-CoV-2 вызывает клеточное старение

Лабораторные исследования на клетках подтвердили, что вирусная инфекция вызывает ответ клеток, и этот ответ напоминает клеточное старение и генетически зависит от SASP. Клеточное старение вызывают различные вирусы, например: лентивирус, аденоассоциированный вирус, вирус везикулярного стоматита и низкопатогенный альфа-коронавирус человека NL63.

Клеточное старение наблюдалось также и под воздействием SARS-CoV-2. При этом старели только клетки, экспрессирующие ACE2. Однако антионкогенный белок p53 и противовирусный препарат GS-441524 предотвращали старение.

Клеточное старение у пациентов с COVID-19

Ученые проанализировали образцы тканей носоглотки и легких пациентов, умерших от COVID-19. В образцах были обнаружены множественные факторы SASP. Это подтверждает то, что SARS-CoV-2 вызывает старение клеток.

SASP наблюдался не только у реснитчатых эпителиальных клеток, но и у макрофагов. Это значит, что вызванное вирусом старение передается от реснитчатых эпителиальных клеток макрофагам, которых привлекает SASP, и другим, менее чувствительным к вирусу типам эпителиальных клеток слизистой оболочки.

SARS-CoV-2 проникает в эпителиальные клетки верхних дыхательных путей и вызывает в них реакцию старения. Стареющие клетки усиленно секретируют провоспалительные цитокины. Цитокины привлекают в верхние дыхательные пути макрофаги. Макрофаги подвергаются вторичному переключению в состояние старения и усиливают секрецию провоспалительных цитокинов. Попадая в нижние дыхательные пути, такие макрофаги вызывают старение клеток легких, особенно эндотелиальных.

Ключевые компоненты тяжелой формы COVID-19 – это цитокиновый шторм и синдром активации макрофагов. Легкие пациентов с COVID-19 показали инфильтрацию провоспалительными макрофагами.

При тяжелом COVID-19 наблюдалась тесная связь между высокими уровнями SASP в сыворотке и повышенной свертываемостью крови. Также наблюдалась тесная связь между SASP и микротромбозом в легких, пораженных COVID-19.

В лабораторных условиях ученые подтвердили, что клетки, стареющие под воздействием вируса, заставляют стареть соседние клетки, в том числе макрофаги. Это запускает экспрессию провоспалительных и протромбогенных белков.

Сенолитики могут устранить стареющие зараженные клетки и смягчить течение COVID-19

Сенолитики – противовозрастные лекарственные препараты, которые запускают гибель стареющих клеток.

Предыдущие факты говорят о том, что клетки, стареющие под воздействием вируса, можно рассматривать как центральную терапевтическую мишень при инфекции SARS-CoV-2. Раннее устранение этих клеток может смягчить течение COVID-19.

Ученые провели опыт на хомяках с пневмонией, зараженных SARS-CoV-2. Противоопухолевый препарат навитоклакс снижал количество стареющих клеток и концентрацию ключевых провоспалительных факторов SASP, а также уменьшал повреждение тканей. Это подтверждает возможность использования навитоклакса в качестве сенолитика.

Аналогичные эффекты наблюдались и при лечении кверцетином совместно с дазатинибом (D / Q). D / Q значительно уменьшали признаки заболевания легких. Эффекты в группе хомяков, получавших D / Q, были особенно значимыми: все животные выжили, не проявляли явных признаков заболевания и не имели существенной потери веса. Однако в группе, получавшей навитоклакс, наблюдались большая потеря веса и клинические нарушения.

Следующий опыт на мышах подтвердил эти данные. Мыши, зараженные SARS-CoV-2, получали навитоклакс, D / Q или физетин. Только в группах D / Q и физетина все мыши остались живы, имели ограниченную потерю веса и не имели клинических симптомов на 6 день после заражения. При всех режимах лечения маркеры стареющих клеток были значительно ниже в легких мышей, получавших сенолитики.

Кверцетин был протестирован в качестве перорального препарата с лецитином подсолнечника в сравнении со стандартным лечением в двух рандомизированных клинических испытаниях на пациентах с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 и легкими симптомами COVID-19 (идентификаторы ClinicalTrials.gov NCT04578158 и NCT04861298). В исследованиях с участием 152 и 42 пациентов с COVID-19 кверцетин способствовал клиническому улучшению.

Совместный анализ всех 194 пациентов показал, что у группы, получавшей кверцетин, был значительно ниже риск госпитализации и потребности в кислородной терапии по сравнению со стандартным уходом. У группы кверцетина были ниже продолжительность госпитализации, процент направлений в отделение интенсивной терапии и количество смертей. Раннее лечение сенолитиками во время инфекции SARS-CoV-2 значительно ослабляло заболевание легких и системное воспаление.

Выводы

Вызванное SARS-CoV-2 клеточное старение увеличивает тяжесть COVID-19. Раннее лечение сенолитиками предотвращает тяжелый COVID-19. Такие соединения как флавоноиды, кверцетин и физетин являются особенно привлекательными кандидатами в качестве сенолитиков, нацеленных на клетки, стареющие под воздействием вируса.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источник

Virus-induced senescence is a driver and therapeutic target in COVID-19