Железо необходимо вирусам, чтобы размножаться в организме. Ученые из Китайской академии наук исследовали возможность использования хелаторов железа для борьбы с коронавирусной инфекцией.
Железо участвует во многих биологических процессах, включая синтез ДНК/РНК и генерацию АТФ. Во время инфекций вирусы конкурируют с организмом в борьбе за железо. Избыток железа способствует размножению вирусов. Накопление железа в организме может ухудшить течение вирусных инфекций, как это наблюдалось у пациентов с ВИЧ и гепатитом. Добавки железа увеличивают смертность у ВИЧ-инфицированных пациентов. Клинический случай пациента c наследственной перегрузкой железом и ВИЧ-инфекцией показал, что вирусная нагрузка ВИЧ резко снизилась после венесекции – забора крови для уменьшения количества эритроцитов. Поэтому уменьшение запасов железа с помощью хелаторов может замедлить репликацию вирусов и облегчить симптомы.
Хелаторы железа — это вещества, которые связывают железо в организме, уменьшая его количество в клетках и тканях. Такие препараты, как деферазирокс и деферипрон, уже показали эффективность в борьбе с ВИЧ, что подтверждает гипотезу о том, что лишение вирусов железа может стать важной частью лечения.
С другой стороны, железо важно для иммунного ответа
Исследования показывают, что эффективная работа NK-клеток и Т-клеток зависит от железа. Немецкие ученые обнаружили, что у мышей с дефицитом железа ретровирус FV размножался активнее, а NK-клетки теряли способность уничтожать зараженные клетки. При нехватке железа NK-клетки хуже вырабатывали ферменты, необходимые для уничтожения зараженных клеток. Добавки железа, напротив, повышали цитотоксичность NK-клеток, стимулировали работу митохондрий и улучшали метаболизм NK-клеток.
Для выполнения противовирусных функций NK-клетки перестраивают свой метаболизм, чтобы удовлетворить возросшие энергетические потребности. NK-клетки начинают сильнее поглощать питательные вещества. Железо распределяется по тканям, связываясь с транспортным белком трансферрином. Интерфероны I типа, вырабатывающиеся при вирусных инфекциях, усиливают экспрессию рецептора к трансферрину в NK-клетках, помогая им поглощать больше железа.
Детали исследования – в статье «Интерфероны I типа помогают NK-клеткам усваивать железо». Исследование опубликовано в журнале Frontiers in Immunology.
Ученые из Колумбийского университета в США показали, что дефицит железа ослабляет работу Т-клеток и мешает формированию иммунной памяти при гриппе. В исследовании две группы мышей получали диеты с разным содержанием железа. Мыши с дефицитом железа переносили грипп тяжелее: теряли больше веса и дольше восстанавливались.
Несмотря на то что общее количество антиген-специфических Т-клеток в легких не снижалось, у мышей с дефицитом железа Т-клетки хуже вырабатывали воспалительные цитокины ИФНγ и TNFα. Кроме того, снижалась способность Т-клеток к формированию иммунной памяти, которая могла бы обеспечить защиту при повторной инфекции.
Детали исследования – в статье «Дефицит железа подавляет ответ на грипп T-клеток памяти». Исследование опубликовано на сервере BioRxiv.
Железо необходимо для полноценного противовирусного ответа NK-клеток и Т-клеток. Дефицит железа может ослаблять защиту от вирусных инфекций и препятствовать формированию иммунной памяти. Таким образом, ограничение железа может замедлять размножение вирусов, но при этом ослаблять иммунитет и снижать эффективность противовирусной защиты.
Репликация вируса зависит от железа
Железо необходимо для множества процессов в клетках: поддержания работы митохондрий, производства АТФ, синтеза и репарации ДНК/РНК, а также выживания клеток и ферроптоза – зависящей от железа окислительной клеточной гибели. Однако вирусы, например, ВИЧ-1 и коронавирусы, также зависят от железа, которое нужно им для размножения.
Вирусы используют железо на разных этапах своего жизненного цикла: для обратной транскрипции своей РНК в ДНК, для активации определенных белков и для сборки вирусных частиц. Это создает конкуренцию между вирусом и организмом за железо. Хелаторы железа могут блокировать доступ вирусов к железу и таким образом замедлить их размножение.
Регуляция железа в организме: гепсидин и ферропортин
Метаболизм железа в организме – сложный процесс, который регулируется за счет всасывания железа в кишечнике, накопления железа в печени и селезенке, транспорта железа в крови, утилизации железа в костном мозге для эритропоэза и переработки железа макрофагами.
Метаболизма железа регулируется осью гепсидин-ферропортин. Ферропортин — белок, который отвечает за высвобождение железа из клеток в кровь. Он находится на поверхности энтероцитов – клеток кишечника, которые поглощают железо, и макрофагов. Ферропортин регулируется гормоном гепсидином: когда гепсидин связывается с ферропортином, последний разрушается, что препятствует выходу железа из клеток в кровь. Когда уровень железа в крови высокий, гепсидин связывается с ферропортином, и железо остается «запертым» в клетках. Это снижает доступность железа для биологических процессов.
ОРВИ, а также COVID-19, вызывают воспаление и увеличивают выработку провоспалительных цитокинов IL-6, IL-1β и ИФН-γ. Эти цитокины могут стимулировать выработку гепсидина, что приводит к накоплению железа в макрофагах. Так как SARS-CoV-2 может проникать в макрофаги, накопление железа может сыграть вредную роль: макрофаги, инфицированные вирусом, могут стать резервуаром железа для вирусной репликации. Кроме того, вирусы могут манипулировать другими белками, связанными с железом, чтобы облегчить репликацию и распространение.
Хелатирование железа как противовирусная стратегия
Ученые предложили две стратегии борьбы с вирусами, основанные на регулировании уровня железа:
- Использование хелаторов железа – препаратов дефероксамин (DFO), деферипрон (DFP) и деферазирокс. Эти препараты могут блокировать ключевые этапы размножения вирусов, снижая активность ферментов и генов, необходимых для репликации. Лечение более высокими дозами DFP продлевает выживаемость пациентов со СПИДом после инфицирования ВИЧ-1. DFP уменьшает количество вирусной РНК, а также подавляет деление инфицированных клеток.
- Воздействие на активность генов, участвующих в метаболизме железа. Повышение экспрессии ферропортина способствует снижению внутриклеточного железа. С другой стороны, агонисты гепсидина могут снижать системный уровень железа, нарушая функцию ферропортина.
Вывод
Контроль уровня железа особенно важен для людей с хроническими инфекциями. С одной стороны, высокая концентрация железа может быть опасной: она усиливает окислительный стресс и повреждение ДНК, что связано с риском развития рака и прогрессирования вирусных инфекций, таких как ВИЧ. С другой стороны, железо необходимо для иммунного ответа. Добавки железа могут быть полезны для лечения вирусных инфекций и иммунодефицитных заболеваний.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источники
- Depriving Iron Supply to the Virus Represents a Promising Adjuvant Therapeutic Against Viral Survival
- Dietary iron deficiency impairs effector function of memory T cells following influenza infection
- Iron improves the antiviral activity of NK cells
