Естественные киллеры (NK-клетки) – важнейший компонент врожденного иммунитета, который помогает организму бороться с вирусами и опухолевыми клетками. NK-клетки не нуждаются в предварительном контакте с патогеном и могут сразу распознавать и уничтожать инфицированные клетки. NK-клетки играют ключевую роль в первой линии защиты, продуцируя интерфероны (ИФН) и фактор некроза опухоли (ФНО), а также используя специальные белки – гранзимы и перфорин – для разрушения клеток-мишеней.
NK-клетки обладают активирующими и ингибирующими рецепторами, которые помогают им отличать здоровые клетки от инфицированных. Они активируются различными цитокинами, включая интерлейкины и интерфероны. ИФН I типа (ИФНα и ИФНβ) быстро вырабатываются при вирусных инфекциях и усиливают противовирусные свойства NK-клеток. ИФН III типа (ИФНλ) в основном действуют на эпителий слизистых оболочек; их влияние на NK-клетки до конца не изучено.
Для выполнения противовирусных функций NK-клетки перестраивают свой метаболизм, чтобы удовлетворить возросшие энергетические потребности. Они начинают сильнее поглощать питательные вещества, увеличивают выработку ферментов и повышают количество митохондрий. Это позволяет NK-клеткам вырабатывать больше энергии в виде АТФ и обеспечивать синтез необходимых компонентов.
Кроме повышенных потребностей в энергии, NK-клетки сильно зависят от поглощения железа и чувствительны к изменениям его уровня. Железо участвует в метаболизме, синтезе ДНК и работе митохондрий. Недостаток железа может ослаблять функцию NK-клеток, снижая их способность уничтожать вирусы, а избыток – повреждать клетки из-за образования активных форм кислорода.
Железо также имеет решающее значение для выживания многих вирусов. Часто вирусы изменяют метаболизм железа, чтобы поддерживать свои репликацию и распространение. Например, у людей с ВИЧ часто изменен гомеостаз железа, что приводит к увеличению вирусной нагрузки и прогрессированию заболевания.
Немецкие ученые использовали модель мышиной ретровирусной инфекции FV, чтобы исследовать влияние железа на иммунный ответ на ВИЧ. Они обнаружили, что у мышей с дефицитом железа вирус размножался активнее, а NK-клетки теряли способность уничтожать зараженные клетки. Добавки железа, наоборот, повышали цитотоксичность NK-клеток и увеличивали поляризацию митохондрий, которая необходима для производства АТФ.
Железо распределяется по тканям, связываясь с транспортным белком трансферрином. NK-клетки усиливают поглощение железа, повышая экспрессию рецептора к трансферрину, и этот процесс регулируется интерфероном I типа. Эти результаты могут помочь в разработке новых стратегий лечения ВИЧ на основе NK-клеток.
Интерфероны I типа помогают NK-клеткам усваивать железо и усиливать иммунный ответ
Ученые провели эксперимент, в ходе которого обрабатывали NK-клетки различными интерферонами. Интерферон-α значительно усиливал активацию NK-клеток и повышал экспрессию рецептора к трансферрину (CD71), который отвечает за поглощение железа. Интерферон-β оказывал менее выраженное влияние, а интерферон-λ никак не влиял на NK-клетки. Клетки, обработанные ИФНα и ИФНβ, поглощали больше железа, что коррелировало с их активацией.
Усиленное поглощение железа не было связано с повышением пролиферации клеток. Это означает, что интерфероны напрямую регулируют гомеостаз железа в NK-клетках. ИФН I типа, продукция которых быстро повышается в ответ на вирусные инфекции, влияют на способность NK-клеток поглощать железо, способствуя надлежащему снабжению железом NK-клеток.
Дефицит железа ослабляет защитные функции NK-клеток, что способствует размножению ВИЧ
Железо может одновременно принести пользу как патогену, так и иммунной защите организма. В то время как вирусы нуждаются в железе для репликации и выживания, NK-клетки также зависят от железа для активации и оптимального функционирования. Чтобы ответить на вопрос о том, снижает или усиливает железо репликацию вируса, ученые провели эксперимент на мышах.
Мышей разделили на две группы: одна получала обычный корм, другая – с низким содержанием железа. Через четыре недели животных заразили ретровирусом FV и проанализировали, как менялся уровень вирусной нагрузки. У мышей с дефицитом железа вирус размножался активнее, чем у тех, кто получал нормальное питание.
Костный мозг – наиболее активный потребитель железа в организме, а NK-клетки, расположенные в костном мозге, очень чувствительны к изменениям доступности железа. Процентное содержание NK-клеток в костном мозге оставалось сопоставимым в обеих группах мышей, но их активность снижалась – уменьшалось количество клеток, содержащих гранзим B (GzmB) – белок, необходимый для уничтожения зараженных клеток. Это говорит о том, что повышение вирусной нагрузки связано с менее эффективным уничтожением инфицированных FV клеток. В первую очередь, железо важно для иммунной активации, а не для репликации FV.
Добавки железа улучшают метаболизм и функции NK-клеток
Ученые провели эксперимент на NK-клетках, полученных от мышей с FV. Клетки обрабатывали хелатором железа дефероксамином (DFO), который блокирует его поступление в клетки, или наоборот, добавляли сульфат железа (FeSO4).
DFO значительно снижал частоты GzmB+ NK-клеток, в то время как обработка FeSO4 увеличивала процент GzmB+ NK-клеток. FeSO4 усиливал пролиферацию NK-клеток, активировал их сигнальные пути и повышал метаболическую активность митохондрий.
Прием препаратов железа усиливает цитотоксичность NK-клеток
Когда NK-клетки обрабатывали железом, у них возрастала активность ферментов GzmA, GzmB и TRAIL, необходимых для разрушения клеток-мишеней.
NK-клетки, обработанные FeSO4, уничтожали зараженные клетки в 3,5 раза эффективнее, чем необработанные NK-клетки. Этот эффект подтвердился в эксперименте на мышах: NK-клетки вводили наивным мышам, которых впоследствии заражали FV. Мыши, которым пересадили NK-клетки, предварительно обработанные железом, эффективнее подавляли вирусную инфекцию, чем те, которые получили необработанные клетки. Таким образом, железо повышает цитотоксичность NK-клеток, что приводит к улучшению контроля FV.
Вывод
Железо – жизненно важный микроэлемент, участвующий в синтезе ДНК, выработке энергии и транспорте кислорода. Оно необходимо как для нормальной работы иммунных клеток, так и для размножения вирусов. Недостаток железа ослабляет иммунитет, а избыток железа может способствовать повреждению клеток и размножению вирусов.
Дефицит железа у мышей снижал активность NK-клеток, в результате вирусная нагрузка значительно возрастала. Напротив, добавки железа активировали NK-клетки и усиливали их цитотоксические свойства, что способствовало более эффективной борьбе с вирусом FV.
Контроль уровня железа особенно важен для людей с хроническими инфекциями. С одной стороны, высокая концентрация железа может быть опасной: она усиливает окислительный стресс и повреждение ДНК, что связано с риском развития рака и прогрессирования вирусных инфекций, таких как ВИЧ. С другой стороны, железо необходимо для иммунного ответа. Добавки железа могут быть полезны для лечения вирусных инфекций и иммунодефицитных заболеваний.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Iron improves the antiviral activity of NK cells
