У молодых людей риск заразиться COVID-19 меньше. Это отражает статистика: с возрастом смертность от коронавируса резко увеличивается. Ученые предположили, что детский организм может лучше подавлять инфекцию SARS-CoV-2.

Чтобы подавить инфекцию SARS-CoV-2, организм запускает ответ интерферона

Клетки врожденного иммунитета распознают патогены и повреждения тканей с помощью рецепторов распознавания образов (PRR) на своей поверхности. При проникновении в организм SARS-CoV-2 PRR активируют систему интерферонов I и III типов (ИФН).

Недавно ученые сравнили нарушение ответа ИФН у детей и взрослых с тяжелой формой COVID-19. Исследования показали, что ранний иммунный ответ слизистых оболочек на SARS-CoV-2 у детей сильнее, чем у взрослых. Однако молекулярные механизмы защиты от COVID-19 у детей, особенно у лиц без симптомов или только с легкими / умеренными симптомами, до сих пор неизвестны.

Исследование: почему дети меньше подвержены тяжелому COVID-19

Немецкие ученые исследовали, за счет каких механизмов дети лучше подавляют SARS-CoV-2 на ранней стадии инфекции. В исследовании участвовали дети и взрослые с бессимптомным, легким и умеренным COVID-19.

Ученые проанализировали 45 мазков из носа:

  • 24 детей в возрасте от 4 недель до 17 лет;
  • 21 взрослого в возрасте от 21 года до 76 лет.

Контрольная группа – 42 здоровых человека без COVID-19 в анамнезе:

  • 18 детей в возрасте от 4 до 16 лет;
  • 23 взрослых в возрасте от 24 до 77 лет.

Различный клеточный состав в верхних дыхательных путях у детей и взрослых

Ученые обнаружили 33 различных типа клеток в верхних дыхательных путях детей и взрослых: 21 подтип иммунных клеток и 12 подтипов эпителиальных клеток.

Состав иммунных и эпителиальных клеток слизистой оболочки носа у детей и взрослых значительно различался:

  • В мазках из носа от здоровых взрослых иммунные клетки редко обнаруживались, однако мазки от здоровых детей содержали большое количество почти каждой субпопуляции иммунных клеток с общим преобладанием нейтрофилов.
  • Во время инфекции SARS-CoV-2 количество иммунных клеток у взрослых увеличивалось, однако у детей соотношение иммунных и эпителиальных клеток оставалось почти стабильным.
  • SARS-CoV-2 вызывал усиленную активацию детских нейтрофилов. У взрослых активация была менее выражена.

Интересно, что состав эпителиальных клеток  зависит от возраста. Например, с возрастом количество бокаловидных клеток уменьшается, а количество реснитчатых клеток увеличивается. Недавно ученые Северо-Западного университета в США исследовали клеточный состав слизистой оболочки носа у здоровых и инфицированных SARS-CoV-2 детей и взрослых. Ученые не смогли идентифицировать бокаловидные клетки, специфичные для детей, но обнаружили, что в слизистой оболочке здоровых детей преобладают реснитчатые клетки.

Экспрессия рецепторов входа SARS-CoV-2 не отличается у детей и взрослых

ACE2 – клеточный рецептор, который вирусная частица SARS-CoV-2 использует, чтобы прикрепиться к клетке.

TMPRSS2 – белок клеточной мембраны, который вирусная частица SARS-CoV-2 использует, чтобы проникнуть в клетку.

Уровни экспрессии ACE2 и TMPRSS2 не отличались у детей и взрослых, а также не повышались у пациентов с легким и умеренным COVID-19 по сравнению со здоровыми людьми. Вывод: различное течение COVID-19 у детей и взрослых нельзя объяснить разным уровнем ACE2 и TMPRSS2.

У детских эпителиальных клеток дыхательных путей повышена чувствительность к вирусам

SARS-CoV-2 очень быстро размножается. Чтобы подавить инфекцию, в организме должен сработать ранний ответ врожденной иммунной системы. Этот ответ активируется различными рецепторами распознавания образов (PRR). Основной PRR для SARS-CoV-2 в эпителиальных клетках – MDA5. Дополнительную, но второстепенную роль играет RIG-I. Важный усилитель чувствительности MDA5 – рецептор распознавания образов LGP2.

PRR слабо экспрессируются в эпителиальных клетках, однако интерферон I и III типов усиливает экспрессию PRR. Это играет решающую роль в подавлении вирусной инфекции. Недавно клинические исследования подтвердили, что ошибки врожденного иммунитета в системе PRR / ИФН увеличивают риск тяжелого COVID-19. Другое исследование показало, что аутоантитела, нейтрализующие интерфероны I типа, присутствуют у 4% неинфицированных людей старше 70 лет и являются причиной 20% смертей от COVID-19. Подробнее об этом – в обзоре «Аутоантитела к интерферону повышают риск критического COVID-19 у пожилых».

Немецкие ученые обнаружили, что гены, кодирующие рецепторы распознавания образов RIG-I, MDA5 и LGP2, экспрессируются в эпителиальных клетках верхних дыхательных путей значительно сильнее у здоровых детей, чем у взрослых. Вывод: детская слизистая оболочка верхних дыхательных путей сильнее реагирует на вирусные инфекции. Это подтверждается увеличенным количеством клеток врожденного иммунитета в детских верхних дыхательных путях.

В эпителиальных клетках детей и взрослых, инфицированных SARS-CoV-2, ученые также наблюдали высокий уровень экспрессии генов, кодирующих PRR RIG-I, MDA5 и LGP2. Уровень экспрессии повышался при появлении симптомов COVID-19, снижался к 4-му дню заболевания и оставался на более низких уровнях в более поздней фазе заболевания (5-12 дни после появления симптомов). Ученые предполагают, что заражение SARS-CoV-2 можно немедленно определить по повышенным уровням экспрессии MDA5 / LGP2 в эпителиальных клетках.

По сравнению со взрослыми с SARS-CoV-2, в эпителиальных клетках дыхательных путей у детей наблюдается повышенная экспрессия MDA5 и LGP2. Наиболее сильные различия – на ранних этапах после появления симптомов (0-4 дни). Начиная с 5-го дня и далее, различия сглаживаются.

При проникновении в организм SARS-CoV-2 рецепторы распознавания образов активируют систему ИФН I и III. Интерфероны вызывают в эпителиальных клетках противовирусное состояние, увеличивая количество рецепторов MDA5 / LGP2 и запуская экспрессию стимулированных интерфероном генов (ISG).

Ученые обнаружили сильную активацию ISG в эпителиальных клетках детей, инфицированных SARS-CoV-2. Эти ISG обладали мощным противовирусным действием. Во всех эпителиальных клетках детей, в частности в реснитчатых, величина экспрессии ISG значительно превышала таковую у инфицированных взрослых как на ранней, так и на поздней стадиях инфекции. Экспрессия снижалась на поздних стадиях.

В лабораторных условиях ученые продемонстрировали, что при очень низком уровне экспрессии MDA5 в эпителиальных клетках – такой уровень наблюдается у здоровых взрослых – SARS-CoV-2 быстро размножается, а ISG экспрессируются лишь незначительно. Однако в клетках с умеренно повышенной экспрессией MDA5 ученые наблюдали значительную экспрессию противовирусных ISG. Вывод: экспрессия MDA5 играет центральную роль в распознавании SARS-CoV-2 и запуске быстрого противовирусного ответа ISG.

У детей повышена активация клеток врожденного иммунитета

Иммунные и эпителиальные клетки взаимодействуют сильнее у детей, чем у взрослых, особенно до инфицирования. Сильнее всего у детей активированы такие иммунные клетки как:

  • нерезидентные макрофаги;
  • макрофаги, происходящие из моноцитов;
  • дендритные клетки.

Эти клетки могут играть дополнительную роль в обнаружении вируса и продукции ИФН.

У детей обнаружены специфические субпопуляции иммунных клеток

Кроме повышенного противовирусного состояния эпителиальных и иммунных клеток дыхательных путей, ученые обнаружили у детей специфические субпопуляции иммунных клеток. Среди них – субпопуляция цитотоксических Т-клеток, которые усиленно вырабатывают токсины, разрушающие зараженные клетки.

Кроме того, у детей, инфицированных SARS-CoV-2, наблюдалась особая популяция цитотоксических Т-клеток, обладающих памятью. Этот тип клеток почти отсутствовал у взрослых. Полезны ли эти клетки для защиты детей от повторного заражения в будущем – пока неизвестно.

Выводы

Дети намного быстрее подавляют SARS-CoV-2 и меньше подвержены тяжелому COVID-19, чем взрослые. Эпителиальные и иммунные клетки верхних дыхательных путей у детей предварительно активированы и подготовлены к распознаванию вирусов. При заражении SARS-CoV-2 предварительно активированный врожденный иммунитет у детей приводит к эффективному раннему производству интерферона в дыхательных путях, что вызывает противовирусные эффекты. Это снижает репликацию вируса и способствует более быстрому выздоровлению у детей.

Источник

Pre-activated antiviral innate immunity in the upper airways controls early SARS-CoV-2 infection in children