Хронический стресс способствует воспалению, которое предрасполагает к развитию стойких расстройств настроения, поведенческих и когнитивных нарушений. Иммунные клетки передают воспалительные сигналы с периферии в мозг с помощью белков-цитокинов. Цитокины играют критическую роль в изменениях настроения и поведения, которые вызваны нейровоспалением.

Исследования подтверждают, что активация иммунитета связана с поведенческими нарушениями:

  • У людей введение эндотоксина вызывает изменения в поведении и когнитивных способностях.
  • У грызунов цитокины или воздействие хронического стресса приводят к усилению нейровоспаления и изменениям в поведении.
  • Хронический стресс и повторяющиеся социальные поражения способствуют нейровоспалению, когнитивным нарушениям и таким нарушениям настроения и поведения как отчаяние, ангедония, тревожность и снижение социальной активности.
  • Подавление нейроиммунной активации предотвращает вызванные стрессом поведенческие нарушения.

Интерфероны в центральной нервной системе: защитная и патогенная роль

Важную роль в активации как врожденного, так и адаптивного иммунитета играют интерфероны I типа (ИФН-I). Наиболее изученные члены семейства ИФН-I – ИФН-альфа и ИФН-бета. Они оба регулируют периферический воспалительный ответ, а также способствуют привлечению иммунных клеток в очаги инфекции и стимулируют их эффекторные функции.

ИФН-I в зависимости от концентрации играет патогенную или защитную роль в центральной нервной системе. ИФН-I обладает противовирусным и иммуномодулирующим эффектом. Кроме того, ИФН-бета имеет решающее значение для гомеостаза нейронов. ИФН-бета действует как фактор роста нейральных стволовых клеток-предшественников и усиливает их дифференцировку в олигодендроглии. У пациентов с рассеянным склерозом терапия ИФН-бета предотвращает и сокращает рецидивы и уменьшает потерю когнитивных функций. Однако лечение ИФН-бета усугубляет депрессию у пациентов с рассеянным склерозом и депрессией в анамнезе.

Интерфероны I типа играют важную роль в поддержании гомеостаза центральной нервной системы и регулируют эмоции:

  • Лечение ИФН-альфа часто связано с развитием симптомов депрессии, утомляемости, тревоги и когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом и гепатитом С.
  • Лечение ИФН-бета вызывает нарушения поведения и депрессивные симптомы у пациентов с рассеянным склерозом.
  • Введение ИФН-бета здоровым добровольцам приводило к снижению мотивации.
  • В крови пациентов с депрессией наблюдалось усиление передачи сигналов ИФН-I.
  • У грызунов периферическое введение ИФН-I вызывало депрессивно-подобное поведение и подавляло нейрогенез, но увеличивало экспрессию ИФН-I-стимулируемых генов (ISG) в гиппокампе.

Хронический стресс и повышение активности ИФН-I усиливают активацию микроглии. Микроглия – иммунные клетки головного мозга. Хронический стресс активирует микроглию в гиппокампе и префронтальной коре. Эти области мозга регулируют настроение, социальные и когнитивные функции. Кроме того, микроглия активируются в ответ на повышение активности ИФН-I. Это приводит к ухудшению передачи нервных импульсов.

Хронический стресс увеличивает уровни белка комплемента C3. Система комплемента – часть врожденной иммунной системы, которую составляют защитные белки крови. Система комплемента играет ключевую роль в передаче нервных импульсов и воспалительных процессах. У мышей хронический стресс увеличивал уровни C3 и приводил к нарушению передачи нервных импульсов в префронтальной коре.

Интерферон I типа управляет нейровоспалением и поведенческими нарушениями при хроническом стрессе через сигнальный путь белка C3

Американские ученые провели исследование на мышах. Чтобы смоделировать хронический стресс, мышей удерживали в неподвижном положении по 2 часа в день в течение 21 дня.

Ученые обнаружили, что стресс значительно повышает уровень ИФН-бета в сыворотке мышей, а системная блокада передачи сигналов ИФН-I ослабляет вызванную стрессом инфильтрацию макрофагов в префронтальную кору и поведенческие аномалии. За вызванные ИФН-бета нейровоспаление и изменения поведения также отвечает белок комплемента C3.

Помимо мышей, ученые исследовали мозг суицидальных субъектов. Ученые обнаружили значительное увеличение экспрессии ISG в префронтальной коре. Уровни ISG коррелировали с C3 и маркерами воспаления.

Результаты исследования

  1. Подавление сигналов ИФН-I ослабляет вызванные хроническим стрессом нарушения социального поведения и пространственной памяти.

Хронический стресс повышал у мышей уровни ИФН-бета, но не изменял уровни ИФН-альфа.

Мыши с хроническим стрессом были менее склонны к социализации, чем мыши контрольной группы.

Мышам, испытывавшим хронический стресс, вводили антитело против рецептора интерферона I типа (IFNAR). Такая блокировка передачи сигналов ИФН-I улучшала социальное взаимодействие у мышей с хроническим стрессом.

Пространственную память мышей проверяли с помощью Y-образного лабиринта. В норме мыши посещают новый рукав лабиринта вместо того, чтобы идти в ранее посещенный рукав. Спонтанное чередование рукавов лабиринта рассматривается как показатель пространственной памяти.

Хронический стресс не изменял двигательную активность. Однако мыши с хроническим стрессом значительно реже чередовали рукава лабиринта по сравнению с мышами контрольной группы. Блокировка передачи сигналов ИФН-I приводила к тому, что процент чередования рукавов лабиринта выравнивался между мышами с хроническим стрессом и мышами контрольной группы.

  1. Блокировка передачи сигналов ИФН-I ослабляет вызванную хроническим стрессом инфильтрацию макрофагов и увеличивает уровень ISG в префронтальной коре.
  2. Блокировка передачи сигналов ИФН-I ослабляет вызванные хроническим стрессом изменения маркеров воспаления в сыворотке, а также маркеров провоспалительных и противовоспалительных макрофагов в префронтальной коре и гиппокампе.

Повышенный уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке, особенно TNF-α и IL-1-β, повышает восприимчивость к нервно-психическим расстройствам, таким как депрессия. Более того, хронические стрессовые состояния повышают уровень провоспалительных маркеров в сыворотке.

Хронический стресс значительно повышал уровень TNF-α и IL-1-β в сыворотке мышей. Блокировка передачи сигналов ИФН-I ослабляла повышение уровней TNF-α и IL-1-β.

В результате нарушения тканевого гомеостаза макрофаги переключаются между провоспалительным (М1) и противовоспалительным (М2) фенотипами. Под воздействием хронического стресса маркеры M1 значительно увеличивались в префронтальной коре и гиппокампе мышей, однако маркеры M2 не менялись. Блокировка передачи сигналов ИФН-I ослабляла увеличение маркеров M1 и увеличивала маркеры M2.

  1. Белок комплемента C3 участвует в зависящем от ИФН-бета нейровоспалении и нарушении социального поведения.

Хронический стресс значительно увеличивал уровень C3 в префронтальной коре и гиппокампе мышей.

Мышам с дефицитом C3 и мышам дикого типа вводили ИФН-бета и исследовали социальное поведение и пространственную память. Мыши с дефицитом C3 социализировались лучше, однако на пространственную память дефицит C3 не влиял.

Также дефицит C3 ослаблял связанную с ИФН-бета инфильтрацию макрофагов в префронтальную кору и гиппокамп.

  1. Депрессия повышает экспрессию генов, стимулируемых ИФН-I, в префронтальной коре.

Выводы

Хронический стресс повышает уровень ИФН-бета в сыворотке и вызывает нарушения социального поведения и пространственной памяти.

Вызванные ИФН-бета нарушения поведения и нейровоспаление зависят от белка комплемента C3. У депрессивных суицидальных субъектов повышены уровни ИФН-I-стимулированных генов в префронтальной коре, что коррелирует с C3 и маркерами воспаления.

Подавление передачи сигналов ИФН-I блокирует вызванную хроническим стрессом инфильтрацию макрофагов в головной мозг и поведенческие нарушения. Воздействие на сигнальный путь ИФН-I может помочь пациентам с повышенными показателями иммунного статуса, которые часто наблюдаются при депрессии.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источник

Type 1 interferon mediates chronic stress-induced neuroinflammation and behavioral deficits via complement component 3-dependent pathway