Ученые Гарвардского университета исследовали функции около 10 000 различных вирусных белков и обнаружили более 700 ранее не изученных белков, которые влияют на деление клеток, презентацию антигена и ответ интерферонов (ИФН).
Для этого ученые создали крупную библиотеку вирусных генов, кодирующих белки. Она охватывает разнообразие известных вирусов человека и животных и дает возможность искать белки, способные управлять клеточными процессами и подавлять иммунную защиту — в том числе у новых вирусов с зоонозным потенциалом.
Белки, влияющие на деление клеток
Вирусные белки вмешиваются в работу клетки и перестраивают ее процессы так, чтобы создать условия для размножения и распространения вируса. При этом нарушается нормальная работа клетки. Многие вирусные белки изменяют обмен веществ, функцию клеточных мембран и активность генов. Эти изменения могут вызывать повреждение ДНК, окислительный стресс и запуск апоптоза — программируемой гибели клетки.
Среди вирусных белков, которые подавляли деление клеток, — уже известные токсичные белки. В их числе — белок герпесвирусов UL41, который подавляет активность генов клетки, а также белок ротавируса NSP3, нарушающий синтез клеточных белков.
Среди вирусных белков, которые усиливали деление клеток, — белок Nef вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), белок E4-ORF1 аденовируса и белок E7 вируса папилломы человека.
Белки, подавляющие презентацию антигена MHC класса I
Молекулы MHC класса I выводят на поверхность клетки фрагменты белков, находящихся внутри нее, в том числе вирусных. CD8+ Т-клетки распознают такие вирусные антигены и уничтожают инфицированную клетку. Некоторые вирусные белки снижают уровень MHC класса I на поверхности клетки, поэтому CD8+ Т-клеткам становится сложнее распознать инфекцию. В результате инфицированная клетка может дольше сохраняться, а вирус — продолжать размножаться и распространяться.
Среди таких вирусных белков — белок Nef ВИЧ и белок K3 герпесвируса, ассоциированного с саркомой Капоши.
Еще один белок, который снижает уровень MHC класса I на поверхности клеток, — белок MC162R вируса контагиозного моллюска — возбудителя распространенной у детей кожной инфекции с доброкачественными образованиями. MC162R не разрушает молекулы MHC класса I напрямую. Вместо этого он привлекает клеточные E3-лигазы семейства NEDD4, которые способствуют убиквитинированию MHC класса I и его последующему направлению в лизосомы для разрушения.
Белки, подавляющие ответ интерферонов
Чтобы успешно размножаться, вирусы подавляют как врожденную, так и адаптивную иммунную защиту. Важную роль в противовирусном ответе играют ИФН. Они передают клеткам сигнал об инфекции и запускают работу генов, стимулируемых интерфероном (ISG). Продукты этих генов создают в клетках противовирусное состояние, которое ограничивает размножение и распространение вируса.
Среди уже известных вирусных белков, которые подавляют сигнализацию ИФН-β или ИФН-γ, — белок P вируса бешенства, белок W вируса Нипах, белок C′ вируса Сендай и белок ICP22 вируса простого герпеса 1. Белок ВИЧ Tat преимущественно подавляет сигнализацию ИФН-γ, а белки поксвирусов C4/C10 — ИФН-β.
Ятапоксвирусы — малоизученная группа поксвирусов. Один из представителей этой группы — вирус танапокс (YLDV) — был связан с эпидемиями в Кении и случаями заболевания в нескольких странах Африки к югу от Сахары, Испании и США. Белки 151R вируса YLDV, а также 151R и 1L родственного вируса опухоли обезьян Yaba (YMTV) подавляют сигнализацию ИФН-β.
Вирусный белок YLDV 151R подавляет сигнализацию ИФН-β, связываясь с белком IRF9. Это мешает IRF9 взаимодействовать со STAT1 и STAT2 и тем самым препятствует образованию комплекса ISGF3, необходимого для активации ISG.
Источник
A viral ORFeome library for systems-level genetic dissection of host-pathogen interactions
