Грибок Candida albicans — обычный обитатель микробиоты человека, присутствующий у 70-80% здоровых людей. Но при ослабленном иммунитете он может вызывать инфекции, как легкие, так и опасные для жизни. Одно из самых распространенных заболеваний, вызванных C. albicans — вульвовагинальный кандидоз (ВВК), которым хотя бы раз в жизни страдают 75% женщин. Примерно у 5-10% женщин развивается рецидивирующий ВВК (РВВК), приводящий к четырем и более инфекциям в год. РВВК страдают 350 миллионов женщин по всему миру.
Несмотря на широкую распространенность, механизмы развития ВВК и роль C. albicans в микросреде влагалища изучены мало. Ученые из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний в США обобщили знания о взаимодействии C. albicans и организма человека в условиях ВВК и РВВК. Эти знания могут помочь в разработке эффективных методов профилактики, лечения и вакцинации против вагинальных грибковых инфекций.
Какие факторы способствуют вульвовагинальному кандидозу
ВИЧ-инфекция и дефицит IL-17 повышают риск кандидоза слизистых, но не связаны с ВВК.
ВВК способствуют:
- Прием антибиотиков. У 30% женщин кандидоз развивается после приема антибиотиков, особенно бета-лактамов, которые нарушают микробиоту.
- Диабет. ВВК страдают 41% женщин с диабетом по сравнению с 21% здоровых людей. Прием ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2, которые позволяют выводить излишнюю глюкозу с мочой, повышает вероятность ВВК.
- Эстрогеносодержащие контрацептивы и заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Вероятность возникновения ВВК повышается у женщин в постменопаузе, принимающих ЗГТ, и составляет 27-49% по сравнению с 1% у женщин, не принимающих ЗГТ.
- Беременность, так как гормональные изменения могут повышать риск ВВК. Во время беременности до 38% женщин испытывают эпизоды ВВК, особенно на поздних сроках, когда уровень женских репродуктивных гормонов наиболее высок.
Противогрибковый иммунитет влагалища
Первыми на защиту от C. albicans встают эпителиальные клетки влагалища, способные подавлять рост грибка. Их противогрибковая активность выше у здоровых женщин, чем у женщин с РВВК.
Один из главных механизмов распознавания грибка — рецептор TLR2 на поверхности иммунных и эпителиальных клеток влагалища. TLR2 помогает иммунной системе обнаружить грибок. Изменения в гене TLR2 могут повышать риск рецидивов вагинальных инфекций.
Эпителиальные клетки влагалища запускают врожденный иммунный ответ на C. albicans через ядерный фактор NF-kB и путь MAPK. Когда Candida albicans попадает на клетки слизистой, активируются сигнальные пути MAPK и NF-κB, которые помогают клеткам быстро среагировать и активировать молекулы, подавляющие рост грибка, при этом не вызывая воспаления.
Инфильтрация нейтрофилов связана с грибковым поражением влагалища
У женщин с симптомами ВВК наблюдалось больше нейтрофилов в просвете влагалища, но эти клетки не могли эффективно бороться с грибком. Аналогичные результаты были получены в эксперименте на мышах. Ученые обнаружили, что белок S100A8 привлекает нейтрофилы, но их активация и способность уничтожать C. albicans остаются ограниченными.
Ключевую роль в защите от грибка играют гормоны: эстроген способствует росту грибка и задержке ответа нейтрофилов, а прогестерон, напротив, улучшает противогрибковую защиту. Лечение мышей прогестероном смогло восстановить противогрибковую активность нейтрофилов у мышей, обработанных эстрогеном.
Врожденные иммунные реакции при вульвовагинальном кандидозе
При ВВК активируется инфламмасома – белковый комплекс, который запускает воспалительную реакцию. В соответствии с этим, у мышей после заражения C. albicans в тканях влагалища повышался уровень компонента NLRP3 пути инфламмасомы. У мышей с выключенным геном NLRP3 наблюдалось снижение выработки IL-1b и инфильтрации нейтрофилов, однако грибковая нагрузка оставалась под контролем. Это говорит о том, что чрезмерная вагинальная активация NLRP3 и выработка IL-1b могут усиливать симптомы и способствовать иммунопатологии при ВВК, но не критичны для борьбы с инфекцией.
При системных и слизистых инфекциях грибком C. albicans значительно активируется путь тромбоцитарного фактора роста BB (PDGF BB). Отключение гена PDGFRB уменьшает способность эндотелиальных и эпителиальных клеток поглощать C. albicans. Тирозинкиназа ERBB2, которая активируется при ВВК, способствует выживанию эпителиальных клеток и восстановлению слизистой оболочки.
Роль лимфоидных клеток при вульвовагинальном кандидозе
Важную роль в борьбе с C. albicans играют цитокины IL-17 и IL-22. IL-17 важен для защиты от грибковых инфекций в полости рта, но его отсутствие не увеличивает риск ВВК. Кроме того, блокировка рецептора к IL-17 у мышей не повышает восприимчивость к ВВК. А заражение мышей дикого типа штаммом C. albicans, секретирующим IL-17A, не изменяет грибковую нагрузку и инфильтрацию нейтрофилов в просвет влагалища.
IL-22 – еще один цитокин, который важен для противогрибкового иммунитета слизистой оболочки рта. Во влагалище IL-22 продуцируют врожденные лимфоидные клетки. Количество этих клеток повышается при ВВК. Однако IL-22 не требуется для контроля роста грибков во время ВВК. IL-22 препятствует привлечению нейтрофилов и помогает сдерживать чрезмерное воспаление при ВВК, активируя компонент инфламмасомы NLRC4.
Преобладающие клетки, секретирующие IL-17 во влагалище – γδT-клетки – иммунные клетки слизистых оболочек. γδT-клетки могут влиять на грибковую нагрузку и количество нейтрофилов во влагалище, однако данные исследований противоречивы. В одном исследовании у мышей без γδT-клеток грибковая инфекция усиливалась, так как в тканях влагалища снижалось количество нейтрофилов. Но в более ранних исследованиях уровень нейтрофилов не коррелировал с грибковой нагрузкой во влагалище у мышей.
В-клетки и гуморальные реакции также могут играть важную роль при ВВК. У пациентов, у которых отсутствуют зрелые В-клетки и продукция антител, а также у пациентов, получающих терапию для снижения численности В-клеток, не развиваются ВВК или РВВК.
Рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз – отдельное и малоизученное заболевание
Рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом (РВВК) страдают 5-10% женщин. РВВК может продолжаться от 1 года до более 10 лет. Некоторые женщины сообщают о 4 эпизодах РВВК в год, а другие – что у них почти всегда есть РВВК. В более 90% случаев возбудителем ВВК и РВВК является C. albicans.
Иммунный ответ на инфекцию Candida albicans у женщин с РВВК отличается от такового при остром ВВК. У пациентов с РВВК обнаружены повышенные уровни цитокинов IL-4, IL-6 и IL-10, в то время как ИФН-гамма, TNF-α и IL-17F снижены. Мононуклеарные клетки периферической крови, полученные от пациентов с РВВК, демонстрируют повышенную экспрессию провоспалительных цитокинов, с увеличением TNF-α в ответ на гифы C. albicans.
Генетические исследования выявили несколько вариаций генов SIGLEC15, которые связаны с повышенным риском РВВК и аномальными иммунными ответами. Вариация SIGLEC15 не влияла на продукцию IL-6, TNF-α, IL-1b и IL-23, но увеличивала продукцию IL-17A, IL-22 и ИФН-гамма. В мышиной модели с выключенным геном SIGLEC15 наблюдалась повышенная грибковая нагрузка во влагалище, связанная с высоким уровнем IL-1b. Вариация гена NLRP3 также связана с повышенным риском РВВК и повышенной продукцией IL-1b во влагалище. Кроме того, вариации генов, кодирующих рецептор TLR2 и цитокин IL-4, связаны с 3-кратным увеличением восприимчивости к РВВК. Вариации PRKCH и DSG1 связаны с повышенным риском острого РВВК. PRKCH регулирует дифференцировку кератиноцитов, а DSG1 важен для барьерной функции и целостности эпидермиса. Таким образом, эти два гена могут быть вовлечены в барьерную защиту от грибков.
Не всегда повышенная продукция IL-1b во влагалище связана с риском РВВК. В развитии РВВК важную роль играет ИФН-гамма. Повышенный уровень ИФН-гамма может способствовать гипервоспалительной природе РВВК и нарушению эпителиального барьера влагалища.
Понимание этих механизмов может помочь найти новые подходы в лечении РВВК, нацеленные на специфические иммунные пути и учитывающие индивидуальные особенности иммунной системы пациента.
Какие механизмы позволяют Candida вызывать вульвовагинальный кандидоз
Грибок Candida albicans может быть безвредным обитателем нашего организма, но при изменении условий он превращается в патогенный микроорганизм. Признаки того, что грибок стал патогеном:
- секреция аспартиловых пептидаз и токсинов;
- формирование устойчивых к лекарствам биопленок;
- переход от дрожжевой формы к нитевидной.
Важнейший признак патогенности C. albicans – способность грибка использовать альтернативные источники углерода для выживания в организме, в условиях ограничения питательных веществ. C. albicans использует гликоген для выживания. Эстроген увеличивает накопление гликогена в эпителии влагалища. Гликоген может изменять патогенность грибка на слизистой оболочке влагалища. Штаммы C. albicans с неактивными генами, важными для метаболизма гликогена, показали сниженную способность вызывать ВВК у мышей и низкую грибковую нагрузку.
Для выживания C. albicans необходимы цинк и железо. Белок Pra1 помогает C. albicans поглощать цинк и избегать иммунного ответа, ослабляя функцию комплемента. Экспрессия Pra1 запускается протектином и подавляется экзогенным цинком. Железо также нужно для роста и выживания грибка. Эстроген может повышать доступность железа в организме, поэтому железо может влиять на ВВК. У мышей хелатор железа способствовал выздоровлению от ВВК. Кроме того, у организма есть механизм, ограничивающий доступность железа для патогенов. Часть этого механизма – белок NGAL. NGAL – компонент врожденной иммунной системы, который удерживает железо, чтобы предотвратить рост патогенных микроорганизмов, таких как C. albicans. Концентрация NGAL во влагалищном секрете была выше у здоровых контрольных женщин, чем у женщин с ВВК. Это указывает на то, что снижение связывания железа может повышать риск ВВК.
Еще один признак патогенности C. albicans – выработка грибком токсина кандидализина, который повреждает ткани и усиливает воспаление. Кандидализин привлекает нейтрофилы и активирует инфламмасому в макрофагах человека и мыши и в дендритных клетках мыши.
Помимо кандидализина, еще одним ключевым фактором патогенеза C. albicans является секреция аспаргиновых протеаз – белков семейства SAP. Некоторые белки SAP (SAP4, 5 и 6) играют важную роль в привлечении нейтрофилов и способствуют повышению уровня IL-1b во влагалище. Это значит, что не все белки SAP вносят одинаковый вклад в патогенез грибка при ВВК.
Экспрессия C. albicans гена ECE1 связана с псевдогифальной и гифальной формами гриба. Обе формы способствуют патогенезу ВВК. Нитевидные формы C. albicans важны для провоспалительной реакции, которая сопровождает ВВК.
Сравнение иммунного ответа на C. albicans у женщин с симптоматическим и бессимптомным ВВК показало, что в ответ на штамм C. albicans, связанный с ВВК, активировался путь ИФН I типа, в отличие от штамма, не вызывающего симптомов. Candida spp. вызывает защитный, связанный с митохондриями ответ ИФН I типа в вагинальных эпителиальных клетках.
Помимо C. albicans, другие виды Candida могут вызывать ВВК у человека. Наиболее распространенный вид после C. albicans – Candida glabrata. Ключевое различие между C. albicans и C. glabrata – в том, что они способствуют различному патогенезу при ВВК и РВВК, поскольку C. glabrata не переходит от дрожжей к гифам и обладает устойчивостью к противогрибковому препарату флуконазолу.
Вульвовагинальный кандидоз – заболевание, связанное с микробиотой
Микробиота влагалища играет ключевую роль в предрасположенности к вагинальным инфекциям, включая ВВК. Одним из частых триггеров ВВК является прием антибиотиков: у 10-30% женщин развиваются симптомы после их использования.
Lactobacillus spp. являются ключевыми комменсальными бактериями в микробиоте влагалища здоровых женщин. Но сбалансированная микробиота, в частности наличие Lactobacillus spp., не всегда напрямую связана с низким риском ВВК. Однако Lactobacillus могут влиять на иммунный ответ и ограничивать способность Candida albicans вызывать заболевание.
Недавние исследования показали, что Lactobacillus rhamnosus снижают вирулентность C. albicans, а катаболизм триптофана, регулируемый ферментом IDO1, активирует арилуглеводородный рецептор (AhR), способствуя выработке цитокина IL-22 и сдерживая рост грибков. В то же время пробиотики на основе Lactobacillus продемонстрировали смешанные результаты в лечении ВВК, но в сочетании с противогрибковыми средствами улучшали исходы.
Новые разработки в области лечения и вакцин от вульвовагинального кандидоза
Вакцина NDV-3A, содержащая белок Als3 грибка Candida albicans, на 20% снижала рецидивы ВВК в клинических испытаниях фазы 2.
Вакцина PEV7 на основе белка Sap2 прошла I фазу рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования для оценки ее безопасности после интравагинального и внутримышечного введения. При интравагинальном введении PEV7 у крыс вырабатывались антитела IgG против Sap2 и антитела IgA, которые защищали крыс от ВВК, вызываемого C. albicans.
Вместе с вакцинами разрабатываются и новые противогрибковые препараты. Отесеконазол и ибрексафунгерп, оба одобренные Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA), показали эффективность в снижении рецидивов ВВК. Отесеконазол влияет на синтез грибковой мембраны, а ибрексафунгерп воздействует на синтез клеточной стенки гриба. Однако отсеконазол и ибрексафунгерп противопоказаны при беременности, а отсеконазол можно применять только у лиц, не обладающих репродуктивным потенциалом.
Введение цинка может уменьшать воспаление и симптомы РВВК, снижая активность гена вирулентности C. albicans PRA1. У мышей лечение сульфатом цинка не изменяло грибковую нагрузку во влагалище, но снижало приток нейтрофилов и уровень IL-1b и CXCL2 в просвете влагалища. Небольшое ретроспективное клиническое исследование, включавшее восемь пациентов, показало, что цинк может быть эффективным средством для борьбы с РВВК.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Host-microbe interaction paradigms in acute and recurrent vulvovaginal candidiasis
