Ученые Медицинской школы Университета Массачусетса (США) обнаружили виды бактерий полости рта и кишечника, которые можно использовать для точного прогнозирования смертности среди госпитализированных пациентов с COVID-19.

По оценкам, 20% людей, инфицированных коронавирусом SARS-CoV-2, нуждаются в госпитализации, а часть пациентов требует интенсивной терапии. Почему одни люди становятся смертельно больными, а другие – нет, до сих пор неизвестно. Больницы по всему миру сталкиваются с проблемой эпизодического увеличения количества пациентов с COVID-19. Поэтому необходимо найти биомаркеры, которые могли бы точно предсказать: какие пациенты имеют высокий риск развития тяжелого заболевания и смерти. В случае дефицита ресурсов здравоохранения точные оценки риска помогут распределить ресурсы для эффективного ведения пациентов.

Отличительным признаком тяжелого заболевания COVID-19 является неконтролируемая воспалительная реакция – цитокиновый шторм. Именно эта неконтролируемая воспалительная реакция, а не вирус, вызывает серьезное повреждение легких и полиорганную недостаточность, ведущую к смерти.

В сентябре 2020 года Международный консорциум по тяжелым острым респираторным заболеваниям и новым инфекциям (ISARIC) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработали инструмент оценки риска смерти для госпитализированных пациентов с SARS-CoV-2. Оценка смертности включала восемь переменных:

  • возраст;
  • пол;
  • количество сопутствующих заболеваний;
  • частота дыхания;
  • уровень кислорода в крови:
  • уровень сознания;
  • уровень мочевины;
  • уровень С-реактивного белка.

Однако точность этой системы – только 79%. То есть из 10 пациентов с COVID-19 не удастся идентифицировать 3 пациентов с высоким риском смерти.

Оценка риска смерти по тяжести симптомов COVID-19

Массачусетские ученые добавили к восьми клиническим переменным ISARIC-ВОЗ ещё 60 и проанализировали, какие из переменных, а также тяжесть симптомов, могут предсказать летальный исход COVID-19. Для анализа использовали данные 63 пациентов с COVID-19, с умеренными или тяжелыми симптомами и известными исходами болезни. У пациентов, которым требовалось более 4 литра кислорода, симптомы считались тяжелыми, менее 4 литров – умеренными.

Ученые обнаружили, что комбинация клинических переменных, включая тяжесть симптомов, позволяла предсказать смерть пациента от COVID-19 с точностью 89%. При исключении тяжести симптомов точность снижалась до 84%. Таким образом, точность прогноза исходов COVID-19 повышается, если, помимо обычных клинических переменных, учитывать тяжесть респираторных симптомов, а именно, потребность в более чем 4 литрах кислорода.

Тяжесть заболевания точно определяется по стулу и микробиому полости рта

По сравнению со здоровыми людьми, у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 наблюдается дисбактериоз кишечного микробиома: в кишечнике увеличивается количество условно-патогенных микроорганизмов и истощаются полезные.

Дисбактериоз кишечника вызывает хроническое воспаление, которое имеет решающее значение в развитии таких хронических заболеваний как диабет 2 типа и гиперлипидемия. Эти заболевания – факторы риска тяжелого COVID-19.

Ученые сравнили точность прогноза развития тяжелого COVID-19 по:

  • только клиническим переменным;
  • составу микробиома кишечника;
  • составу микробиома полости рта;
  • объединенным клиническим переменным и составу микробиома кишечника;
  • объединенным клиническим переменным и составу микробиома полости рта.

В клинические переменные включили возраст и индекс массы тела в качестве дополнительных независимых переменных, чтобы контролировать их влияние.

Результаты – точность предсказания развития тяжелого заболевания:

  • Только клинические переменные – 75,55%. Значимые предикторы тяжести COVID-19: гиперхолестеринемия, принадлежность к латиноамериканской расе, ишемическая болезнь сердца, астма, ожирение, острый респираторный дистресс-синдром, учащённое поверхностное дыхание (тахипноэ), количество дней в больнице, тромбоз и мужской пол.
  • Кишечный микробиом (анализ стула) – 92,05%.
  • Микробиом полости рта – 83,79%.
  • Объединение клинических переменных и данных о микробиоме кишечника или полости рта – 96,36%.

Какие виды микроорганизмов кишечника и полости рта увеличивают риск развития тяжелого COVID-19

Ученые обнаружили три основных вида бактерий, по количеству которых с наибольшей вероятностью можно предсказать тяжелый COVID-19.

Бактерии кишечного микробиома:

  • Bacteroides uniformis (Bacteroides / Bacteroidia);
  • Enterococcus faecalis ( Firmicutes / Bacilli);
  • Monoglobus pectinilyticus (Firmicutes / Clostridia).

Бактерии микробиома полости рта:

  • Porphyromonas endodontalis (Bacteroides / Bacteroidia);
  • Veillonella tobetsuensis (Firmicutes / Negavicutes);
  • Bifidobacterium breve (Actinobacteria / Actinobacteria).

У пациентов с коронавирусом средней тяжести наблюдается снижение количества желудочно-кишечных бактерий Enterococcus faecalis и оральных бактерий Porphyromonas endodontalis. У пациентов с тяжелым заболеванием количество этих бактерий возрастает. Эти бактерии – главные факторы, определяющие тяжесть COVID-19.

Напротив, увеличение количества Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae и Clostridium clostridioforme в кишечнике или других видов Bacteriodetes – Muribaculum gastinale – в полости рта характерно для пациентов с умеренным заболеванием.

Зависимость исхода COVID-19 от уровня антител к SARS-CoV-2

У пациентов с тяжелым и легким / умеренным COVID-19 динамика антител отличается.

Ученые собрали по одному образцу крови у каждого пациента (примерно через 6,42 ± 6,47 дней после поступления в больницу) и изучили взаимосвязь между микробиотой пациента и тем, изменялись ли уровни антител в плазме против рецепторсвязывающего домена (RBD) спайкового белка SARS-CoV-2, а именно: IgA, IgM и IgG в зависимости от тяжести заболевания во время сбора крови или среди пациентов, которые в конечном итоге умерли от болезни, по сравнению с теми, кто выжил. Никаких различий в уровнях антител в зависимости от тяжести заболевания обнаружено не было. Однако у пациентов, которые в конечном итоге умерли, был значительно более низкий уровень IgG к RBD. Высокие уровни антител IgG к RBD коррелируют с антителами, которые блокируют проникновение вируса в клетку.

В ходе исследования не было обнаружено бактерий, которые предсказывали бы уровни антител IgA, IgM или IgG. Возможно, это – независимые индикаторы исхода заболевания.

Выводы

Тяжесть заболевания COVID-19 можно предсказать по стулу или составу микробиома полости рта с более высокой точностью, чем традиционные методы клинической оценки, использующие только комбинацию данных о сопутствующих заболеваниях и клинические биомаркеры.

Два вида бактерий орального (Porphyromonas endodontalis) или кишечного (Enterococcus faecalis) микробиома могут служить индикаторами для надежного прогнозирования развития тяжелого COVID-19. Enterococcus faecalis могут быть получены из фекалий, поэтому анализ на эти бактерии – экономичный, быстрый и относительно простой для внедрения в клинических условиях.

Исследователи Медицинской школы Университета Массачусетса призывают медицинское сообщество в дополнение к наблюдаемым клиническим переменным анализировать индикаторные виды микробиома, в частности Enterococcus faecalis. Вместе эти клинические данные помогут точно предсказывать развитие тяжелого COVID-19 и быстро выявлять пациентов, которым потребуется более интенсивное лечение для повышения шансов на выживание.

Источник

The intestinal and oral microbiomes are robust predictors of COVID-19 severity the main predictor of COVID-19-related fatality