SARS-CoV-2 — это человеческий коронавирус, вызывающий заболевание COVID-19. Он появился в Китае в декабре 2019 года и быстро распространился во многих странах. До 3 апреля 2020 года SARS-CoV-2 заразил более миллиона человек и убил более 55 000. По всему миру исследуются противовирусные препараты для сдерживания эпидемии. Среди них интерферон I типа.
Интерфероны I типа (IFN-I) — группа информационных молекул — цитокинов, включающих подтипы α, β, ω, κ и ε. Все подтипы также подразделяются на несколько изоформ.
IFN-I играет важную роль в противовирусном иммунитете. На поверхности клеток иммунной системы находятся образ-распознающие рецепторы (PRR). PRR опознают вирусные компоненты, и клетки иммунной системы (дендритные и др.) выделяют IFN-I. Интерфероны I типа входят в число первых цитокинов, вырабатываемых при попадании в организм вирусной инфекции. IFN-I препятствует репликации вируса с помощью нескольких механизмов:
- замедление клеточного метаболизма и снижение уровня белкового синтеза;
- выделение цитокинов, которые способствуют активации адаптивного иммунитета.
Интерфероны I типа для лечения коронавирусов
SARS-CoV — тяжёлый острый респираторный синдром, также известный как атипичная пневмония. Первый случай — 2002 год, Китай. Клинические проявления: вирусная пневмония, дистресс-синдром, дыхательная недостаточность.
MERS-CoV — ближневосточный респираторный синдром. Первый случай — 2012 год, Саудовская Аравия. Клинические проявления: вирусная пневмония, почечная недостаточность.
MERS-CoV и SARS-CoV – коронавирусы, которые обладают сходными свойствами с SARS-CoV-2, несмотря на различия в их эпидемиологии, патологии и белковом составе.
Лечение IFN-I было изучено в отношении MERS-CoV и SARS-CoV в многочисленных экспериментах, как in vitro, так и in vivo, а также в комбинации или без нее с лопинавиром / ритонавиром, рибавирином, ремдесивиром, кортикостероидами и IFNγ (интерферон II типа, иммуномодулятор).
Исследование 2015 года на приматах показало, что IFNβ был эффективен против MERS-CoV in vitro и в некоторых животных моделях.
Но систематический обзор по применению интерферонов I типа для лечения пациентов с SARS-CoV продемонстрировал, что применение IFN-I, в целом, значительно не улучшало течение заболевания у людей. Например, комбинация IFNβ с лопинавиром / ритонавиром против SARS-CoV улучшала легочную функцию, но существенно не снижала репликацию вируса или тяжесть легочной патологии, в то время как комбинация IFNα2a с рибавирином замедляла смертность, не снижая ее в долгосрочной перспективе. Аналогично, комбинация IFNα2b с рибавирином дала отличные результаты у макаки-резуса, но была неэффективна у человека.
Отсутствие значительного улучшения состояния при лечении IFN-I в многочисленных исследованиях может быть объяснено тем, что:
- Вирусы MERS-CoV и SARS-CoV блокирует синтез и действие интерферона.
- Число пациентов и животных, использованных в исследованиях, было ограниченным.
- Сложно определить, было ли улучшение состояния вызвано IFN-I или препаратами, используемыми в комбинации с ним.
- Результаты исследований часто существенно различались из-за несоответствий в экспериментальных и клинических условиях.
- Есть предположение, что интерферон эффективен у пациентов только в том случае, если у них отсутствуют сопутствующие заболевания.
- У IFN-I много подтипов и изоформ.
Эффективность IFNβ1 при раннем введении
IFNβ более эффективен в отношении коронавирусов SARS-CoV и MERS-CoV, чем IFNα. Этот факт может быть связан с защитной активностью IFNβ1 в легком. IFNβ1 регулирует кластер дифференцировки 73 (CD73) в легочных эндотелиальных клетках, что приводит к выделению противовоспалительного аденозина и поддержанию эндотелиальной барьерной функции. Этот процесс объясняет, почему при лечении IFNβ1a уменьшается капиллярная утечка при остром респираторном дистресс-синдроме.
Однако этого эффекта недостаточно для снижения смертности от коронавирусов. В исследованиях in vivo на мышах было высказано предположение, что сроки введения IFN-I играют решающую роль: положительные эффекты наблюдались, если IFN-I вводили вскоре после заражения, но IFN-I не подавлял репликацию вируса и имел побочные эффекты при введении позже.
Исследование 2015 года на мартышках показало, что IFNβ1b был так же эффективен против MERS-CoV, как лопинавир / ритонавир.
Сейчас в Саудовской Аравии для лечения пациентов с MERS-CoV исследуется комбинация IFNβ1b и лопинавира / ритонавира, вводимая внутривенно. На данный момент это единственное клиническое испытание против MERS-CoV.
IFN1 против SARS-CoV2
Знания, полученные в ходе исследований по применению IFN-I для лечения SARS-CoV и MERS-CoV, используются при выборе потенциальных методов лечения SARS-CoV-2.
SARS-CoV и MERS-CoV способны нарушать сигнальный путь интерферона.
SARS-CoV2 существенно более чувствителен к IFN-I, чем SARS-CoV. Поэтому лечение SARS-CoV2 интерфероном I типа может быть по крайней мере столь же эффективным. В поддержку этой гипотезы было показано, что спреи IFNα2b могут снизить уровень заболеваемости SARS-CoV-2. Это исследование демонстрирует, что IFN-I может быть использован для профилактики SARS-CoV-2, в то время как репликация MERS-CoV и SARS-CoV, индифферентна к профилактике интерфероном.
Эффективность и безопасность IFN-I для лечения SARS-CoV-2
IFN-I может быть безопасным и эффективным средством лечения SARS-CoV-2. Об этом говорит опыт исследований применения IFN-I для лечения MERS-CoV и SARS-CoV.
Исследование 2019 года показывает, что IFNβ – наиболее релевантный подтип интерферона, и что IFN-I следует вводить как можно раньше, чтобы оптимизировать противовирусную терапию и избежать нежелательных явлений.
Патология COVID-19, главным образом состоящая из легочных поражений, имеет сходные характеристики с интерферонопатиями. Интерферонопатии — наследственные заболевания, в основе которых – нарушение сигнального пути интерферона.
Ранние клинические данные показали, что воспалительные биомаркеры связаны с повышенной смертностью. Есть предположение, что SARS-CoV-2 индуцирует чрезмерный IFN-I опосредованный противовирусный ответ, который приводит к повреждению тканей. Если это предположение верно, то лечение IFN-I должно быть ограничено ранними фазами инфекции. На поздних стадиях возможно даже применение антиинтерфероновых препаратов для смягчения патологии.
Китайские рекомендации по лечению COVID-19
В Китае для лечения COVID-19 рекомендуют вводить пациентам 5 млн ед IFNα путем ингаляции паров два раза в день в комбинации с рибавирином.
Недавно были зарегистрированы клинические испытания для оценки комбинации лопинавира / ритонавира и IFNα2b и комбинации лопинавира / ритонавира с рибавирином и IFNß1b, вводимой подкожно для лечения COVID-19.
Введение IFN-I с помощью ингаляции паров целенаправленно воздействует на дыхательные пути. Однако фармакодинамика и фармакокинетика этого способа введения никогда не оценивались. Напротив, внутривенные и подкожные способы введения хорошо описаны и уже доказали свою безопасность в нескольких клинических испытаниях.
Комбинация IFN-I с лопинавиром / ритонавиром, рибавирином или ремдесивиром может повысить его эффективность, поскольку эффективность таких комбинаций наблюдается in vitro в отношении других коронавирусов.
Возможно, также будет уместно оценить IFN-III для лечения COVID-19 из-за защитного действия на дыхательные пути этого типа интерферона.
Выводы
IFNβ1 может быть безопасным и эффективным лечением COVID-19 на ранних стадиях инфекции.
Аналогичные методы лечения имели смешанную эффективность против вирусов MERS-CoV и SARS-CoV, но исследования in vitro показали, что SARS-CoV-2 может быть значительно более чувствительным к IFN-I, чем другие коронавирусы. В настоящее время нет животной модели COVID-19. Но это не должно препятствовать клинической оценке лечения IFN-I, поскольку его безопасность уже была оценена в многочисленных независимых клинических испытаниях.
