Пожилые люди болеют чаще из-за нарушения работы тканей тела. Хронические воспалительные процессы вызывают старение. Как показали недавние исследования, чрезмерное воспаление подавляет иммунитет у животных и людей. Устранив воспаление, можно наладить работу иммунной системы.
Это открытие важно для лечения пожилых людей, зараженных коронавирусом SARS-CoV-2. Коронавирус вызывает сильное воспаление дыхательных путей, которое для пожилых может стать смертельным. Уменьшение воспаления поможет повысить иммунитет пожилых людей.
Содержание
- Высокий исходный уровень воспаления у пожилых
- Старение лимфоцитов и нелимфоидных клеток
- Противовоспалительные препараты для укрепления иммунитета пожилых
- Устранить стареющие клетки – значит повысить иммунитет
- Причины гипервоспаления у пожилых при коронавирусной инфекции
- Как ведут себя старые T-лимфоциты при COVID-19
- Иммунные ответы на инфекцию SARS-CoV-2 у пожилых
- Первоисточник
Высокий исходный уровень воспаления у пожилых
У людей старше 60 часто наблюдается хроническое воспаление, не вызванное патогеном. В сыворотке их крови повышены уровни маркеров воспаления:
- С-реактивного белка (СРБ);
- цитокинов интерлейкина-6 (ИЛ-6) и ИЛ-8.
По сравнению с пожилыми, у кого уровень системного воспаления не повышен, среди этих людей чаще наблюдается слабость и ранняя смертность.
Воспаление могут вызывать нарушение барьерной функции кишечника, ожирение, накопление неправильно свернутых белков, а также нарушение вывода из организма умирающих и мертвых клеток. Когда организм стареет, в каждом органе накапливаются стареющие клетки, которые больше не делятся. Эти клетки усиливают уровень воспаления.
Старение лимфоцитов и нелимфоидных клеток
Клетки иммунной системы – лимфоциты – также подвержены старению. Они перестают делиться из-за укорочения участков ДНК на концах хромосом (теломер), повреждений ДНК, изменений в экспрессии генов и фенотипе клеток, нарушений работы митохондрий – энергетических центров клеток.
Стареющие нелимфоидные клетки секретируют (производят):
- воспалительные цитокины;
- хемокины;
- факторы роста;
- матриксные металлопротеиназы (ММП).
Это называется секреторным фенотипом, связанным со старением (SASP). SASP во время старения может вызывать нарушения в работе органов.
Противовоспалительные препараты для укрепления иммунитета пожилых
Воспаление участвует в формировании иммунного ответа. Чрезмерное воспаление подавляет антиген-специфический иммунитет (приобретенный). За счет удаления из организма умирающих и мертвых клеток воспаление снижается. Исследование на мышах и людях показало, что сильное воспаление снижает эффективность вакцин, в том числе против гриппа. Воспаление во время старения и его ослабляющее влияние на иммунитет можно устранить рапамицином, ингибитором белка mTOR. Рапамицин усиливает специфические для гриппа антитела после вакцинации против гриппа.
С возрастом иммунитет снижается. Это приводит к реактивации вируса ветряной оспы (VZV), который вызывает у детей ветрянку, а у взрослых – опоясывающий лишай. Пероральный ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы p38 (MAPK) усиливает ответ на вирус ветряной оспы и снижает исходное кожное воспаление у пожилых людей за счет подавления притока воспалительных моноцитов.
Возможная стратегия повышения иммунитета у пожилых людей – уменьшить воспаление с помощью краткосрочного курса ингибиторов mTOR или p38 MAPK и других противовоспалительных препаратов, например, дексаметазона.
У пожилых пациентов с тяжелым COVID-19 наблюдается сильное воспаление дыхательных путей. Это воспаление может снижать противовирусный иммунитет. Поэтому стратегия повышения иммунитета с помощью уменьшения воспаления особенно важна для лечения пожилых, больных коронавирусной инфекцией.
Устранить стареющие клетки – значит повысить иммунитет
С возрастом увеличивается количество стареющих клеток. Стареющие клетки накапливаются в каждом органе и секретируют провоспалительные медиаторы, чем повышают уровень воспаления. Поэтому другим способом повышения иммунитета и снижения воспаления может быть удаление из организма стареющих клеток.
Ткани организма умеют очищаться от стареющих клеток естественным путем. Стареющие клетки экспрессируют сигнальные молекулы – лиганды. Лиганды подают сигнал «убей меня», после чего естественные киллеры (NK-клетки) и цитотоксические T-лимфоциты убивают эти стареющие нелимфоидные клетки. NK-клетки – это лимфоциты, которым для уничтожения инфицированных и опухолевых клеток не требуется сенсибилизация антигенами, поэтому они действуют быстрее.
Если Т- и NK-клетки могут устранять стареющие клетки, то почему нелимфоидные стареющие клетки накапливаются во время старения? Одна из причин – в возрастном снижении иммунитета, при котором уменьшается способность иммунных клеток устранять стареющие нелимфоидные. Другая причина – в том, что стареющие клетки могут избегать иммунного очищения. В этом случае стареющие клетки экспрессируют сигнальные молекулы «не убивайте меня», а также выделяют рецепторы-ловушки, которые мешают цитотоксическим Т-клеткам распознавать их.
Исследование на трансгенных мышах показало, что удаление стареющих клеток устраняет возрастные нарушения в работе органов. Сейчас на мышах и людях исследуются сенолитики – антивозрастные лекарственные препараты, которые могут избирательно устранять стареющие клетки.
Причины гипервоспаления у пожилых при коронавирусной инфекции
Устранение воспаления и очищение организма от клеток, которые вырабатывают медиаторы воспаления, может улучшить здоровье и иммунитет.
Возможная причина гипервоспаления при COVID-19 у пожилых – в том, что стареющие клетки подавляют иммунный ответ. Число стареющих клеток в легких увеличивается с возрастом. Эти клетки могут инициировать воспалительный каскад у пожилых пациентов с COVID-19. Клетки жировой ткани продуцируют провоспалительные медиаторы и также могут способствовать воспалению. Это важно, так как ожирение – фактор риска при COVID-19.
Как связаны высокий исходный уровень воспаления и гипервоспаление у пожилых с тяжелым COVID-19? Стареющие клетки и клетки жировой ткани создают фенотип воспаления, который усиливает дальнейшие воспалительные реакции. Во время иммунного ответа в кожу пожилых людей попадают моноциты из кровотока. Моноциты – клетки иммунной системы, которые могут вызывать воспаление. Так же моноциты могут попадать из кровотока в легкие пациентов с тяжелым COVID-19. Но высокий исходный уровень воспаления не объясняет, почему при тяжелом COVID-19 разрушаются ткани организма. Возможная причина – в возрастных изменениях Т-лимфоцитов.
Как ведут себя старые T-лимфоциты при COVID-19
У пожилых людей накапливаются стареющие высокодифференцированные Т-лимфоциты. Эти старые Т-лимфоциты могут уничтожать клетки, которые экспрессируют лиганды «убей меня» (NKR). Воспаление увеличивает число таких клеток. Старые Т-лимфоциты, которые инфильтрируют легкие пациентов с COVID-19, плохо функционируют антигенспецифическим образом. Так происходит из-за воспаления, а также из-за того, что старые Т-лимфоциты действуют, как NK-клетки: не распознают специфические антигены. Инфильтрация воспалительных моноцитов в легких пациентов с COVID-19 запускает экспрессию лигандов NKR нелимфоидными клетками, которые могут быть уничтожены инфильтрирующими Т-лимфоцитами. Это вызывает повреждения тканей дыхательных путей пациентов с COVID-19.
Иммунные ответы на инфекцию SARS-CoV-2 у пожилых
У пожилых людей при SARS-CoV-2 высокодифференцированные Т-клетки могут повреждать легкие. Поэтому при изучении иммунных ответов у пожилых важно учитывать склонность к развитию воспалительных реакций в тканях и изменения в поведении различных популяций лейкоцитов. Высокий исходный уровень воспаления может инициировать воспалительный каскад, который усилит гипервоспаление, возникающее в ответ на патогены.
Воспаление имеет множество последствий для пациентов с COVID-19. Накопление стареющих клеток в дыхательных путях у пожилых пациентов может запустить воспалительный каскад, который подавляет реакции T-лимфоцитов на инфицированные клетки. Другое следствие воспаления – экспрессия лиганда NKR клетками легких, которая вызывает их уничтожение инфильтрующими T-лимфоцитами.
Из-за высокого исходного уровня воспаления у пожилых людей эффективность вакцинации снижена. Это важно учитывать при разработке вакцины от COVID-19. Для лечения пациентов с COVID-19 и вакцинации против коронавируса может потребоваться комбинация противовоспалительного и противовирусного режимов.
