Сахарный диабет 1 типа (СД1) — это тяжелое заболевание, которое не только сокращает продолжительность жизни из-за осложнений, но и снижает качество жизни из-за необходимости постоянной инсулинотерапии. Несмотря на столетие исследований, причины СД1 остаются загадкой. Считается, что заболевание развивается из-за сложного взаимодействия генетической предрасположенности, иммунной системы и факторов окружающей среды. Одной из версий является вирусная гипотеза диабета, предположенная еще в 1899 году.
Раньше для изучения диабета 1 типа использовали мышей, но исследования на животных не давали полной картины, так как между мышами и людьми есть различия. Прорывом стала программа «Исследования по обнаружению вируса диабета» (DiViD), в которой использовали свежие биопсии поджелудочной железы, полученные от пациентов с недавно диагностированным диабетом 1 типа. Эти исследования показали, что не все β-клетки разрушаются — многие выживают, но не все могут выделять инсулин. Также исследования указывают на возможную роль энтеровирусов в развитии СД1, что открывает новые перспективы для лечения и профилактики диабета 1 типа.
В одном из исследований DiViD ученые обнаружили энтеровирусную инфекцию в поджелудочной железе у шести молодых людей с недавно диагностированным диабетом 1 типа. Белок энтеровируса был найден в β-клетках, которые отвечают за выработку инсулина. Вирусный геном был обнаружен у четырех из шести пациентов, но ни у одного из контрольной группы, не страдавшей диабетом. Используя более чувствительный метод, ученые подтвердили наличие живого вируса у всех шести пациентов, а также у двух из 11 человек без диабета.
Возможные механизмы развития диабета 1 типа
Проникновение энтеровируса в β-клетки
Развитие СД1 может начинаться с того, что вирус проникает в β-клетки или кровь через кишечник либо протоки поджелудочной железы. У людей с диабетом и предиабетом часто нарушен кишечный барьер, что облегчает проникновение вирусов. Поджелудочная железа особенно уязвима для энтеровирусов из-за наличия рецептора CAR на β-клетках, который позволяет вирусу проникать именно в эти клетки. Вирус не разрушает β-клетки напрямую, а использует их для медленного размножения, что может приводить к хронической инфекции. Такой тип инфекции позволяет вирусу избегать мощного иммунного ответа, поддерживая умеренные симптомы, что выгодно и вирусу, и клетке.
Дефектная противовирусная защита в β-клетках
Проникновение энтеровируса в β-клетки поджелудочной железы вызывает активацию иммунной системы и начало аутоиммунного процесса. В ответ на вирусную атаку иммунная система выделяет интерфероны (ИФН) и цитокины, которые способствуют уничтожению вируса. Интерфероны подавляют выработку вирусных белков, активируют ферменты, разрушающие вирусную РНК, и привлекают естественные киллеры (NK). Однако ИФН-α и ИФН-γ являются ключевыми цитокинами в раннем прогрессировании до СД1, так как могут привлекать CD8 Т-лимфоциты к островкам β-клеток, способствуя их гибели.
Вирусы могут скрываться от иммунной системы, передаваясь от клетки к клетке через специальные отростки — филоподии. В результате в поджелудочной железе сохраняются небольшие очаги вирусной инфекции, которые могут поддерживать хроническое воспаление и разрушение β-клеток.
Стресс и дисфункция β-клеток
Энтеровирусы, попадая в β-клетки поджелудочной железы, могут вызывать их дисфункцию и стресс, что способствует развитию СД1. β-клетки некоторых пациентов с диабетом способны почти нормально выделять инсулин в ответ на глюкозу, если они культивируются в среде без диабета. Это напоминает феномен, наблюдаемый при диабете 2 типа, когда β-клетки временно теряют чувствительность к глюкозе.
У пациентов с СД1 были выявлены нарушения в метаболизме липидов, которые приводят к неправильному сворачиванию инсулина и усиливают стресс β-клеток. Это может способствовать аутоиммунной реакции организма и дальнейшему разрушению β-клеток. Энтеровирусы также могут вызывать аутоиммунные заболевания.
Клеточная дисфункция может привести к образованию амилоидных отложений в β-клетках, что привлекает воспалительные клетки и ускоряет гибель β-клеток.
Проникновение Т-клеток в островки поджелудочной железы
При СД1 Т-клетки проникают в островки поджелудочной железы и разрушают β-клетки, что подтверждает аутоиммунную природу заболевания. У пациентов с СД1 большинство Т-клеток обнаруживаются вокруг островков, а не внутри них. Эти клетки нацелены на инсулин и проинсулин, что подтверждает роль аутоиммунитета в развитии СД1. Однако не все Т-клетки участвуют в разрушении тканей – некоторые из них могут защищать от инфекций. В норме патогенные Т-клетки контролируются с помощью механизма иммунологической толерантности, но при СД1 этот контроль может нарушаться, что приводит к разрушению β-клеток. Нарушение работы регуляторных Т-клеток, ответственных за подавление аутоиммунной активности, также может способствовать развитию сахарного диабета 1 типа.
Многокомпонентная модель развития сахарного диабета 1 типа
У некоторых генетически предрасположенных людей вирусы могут проникать в β-клетки поджелудочной железы, вызывая хроническую маловыраженную инфекцию. Вирусы создают стресс для β-клеток, что может привести к появлению аутоантител и гибели β-клеток. Сначала активируется врожденная иммунная система, затем адаптивная, и в итоге Т-клетки начинают разрушать β-клетки.
Хотя многие из этих процессов могут вызываться различными воспалительными триггерами, присутствие энтеровирусов в случае DiViD указывает на возможную причинно-следственную связь между этими вирусами и развитием СД1. Для подтверждения этой связи важно изучить влияние противовирусного лечения или вакцин на прогрессирование диабета 1 типа.
Противовирусное лечение помогает сохранить β-клетки
Недавнее исследование DiViD, проведенное с участием 96 детей и подростков с недавно диагностированным сахарным диабетом 1 типа, показало обнадеживающие результаты. В течение шести месяцев пациенты получали комбинацию двух противовирусных препаратов – плеконарила и рибавирина. Контрольная группа получала плацебо. Целью исследования было выяснить, могут ли эти лекарства сохранить остаточную выработку инсулина, которую измеряли по уровню С-пептида спустя год. Результаты показали, что у пациентов, получавших противовирусные препараты, снижение С-пептида было значительно меньше, чем в группе плацебо. Это означает, что противовирусное лечение помогло сохранить больше β-клеток, что может улучшить долгосрочный прогноз пациентов с СД1.
Вывод и клинические перспективы
Энтеровирус может способствовать возникновению сахарного диабета 1 типа. Ученые выявили несколько механизмов, которые могут разрушать β-клетки при СД1. Эти механизмы могут активироваться вирусами, но продолжать действовать даже после их исчезновения.
Противовирусные препараты помогают сохранить остаточную выработку инсулина у пациентов с недавно диагностированным СД1. Это подтверждает, что вирусы вызывают СД1 у генетически предрасположенных людей.
Чтобы эффективно бороться с СД1, планируется новое исследование, направленное на спасение β-клеток. Исследование предполагает комплексный подход:
- использование противовирусных препаратов;
- нормализацию уровня глюкозы с помощью инсулиновых помп;
- снижение воспаления с помощью иммуномодулирующей терапии.
Также планируется исследование, направленное на профилактику СД1 у родственников пациентов, у которых выявлены аутоантитела к β-клеткам.
Если энтеровирусы вызывают СД1, в будущем возможно создание вакцины для предотвращения энтеровирусной инфекции у младенцев.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Virus as the cause of type 1 diabetes: Trends in Molecular Medicine
