12 ключевых признаков старения:

• утрата протеостаза — поддержания пула белков, необходимых для работы клетки;
• эпигенетические изменения;
• истощение теломер — концевых участков хромосом;
• геномная нестабильность;
• изменение межклеточной коммуникации;
• истощение стволовых клеток;
• клеточное старение;
• митохондриальная дисфункция;
• нарушение восприятия питательных веществ;
• хроническое воспаление — устойчивый низкоуровневый воспалительный фон, усиливающийся с возрастом;
• дисбактериоз — нарушение баланса микробиоты, влияющее на иммунную систему, обмен веществ и барьерные функции организма;
• нарушение макроаутофагии — утилизации поврежденных клеток и клеточных компонентов.

Клеточное старение

Один из главных признаков старения — клеточное старение, при котором клетка утрачивает способность к делению в ответ на острое или хроническое повреждение. Старению подвержены все типы клеток, включая ткани, в которых клетки обновляются очень медленно, такие как сердце и мозг.

Накопление стареющих клеток может приводить к нарушениям структуры тканей, снижению функции органов и развитию возрастных заболеваний. В экспериментах на мышах удаление стареющих клеток приводило к снижению возрастных заболеваний и увеличению продолжительности жизни.

Клеточное старение запускается не только укорочением теломер, но и нарушением питания клеток, дисфункцией митохондриальной аутофагии, а также изменениями в активности генов. Кроме того, стареющие клетки выделяют особый набор провоспалительных молекул, формируя секреторный фенотип, связанный со старением (SASP). Эти молекулы меняют клеточное микроокружение, взаимодействуют с иммунной системой и влияют на пролиферацию и способность к дифференцировке соседних клеток.

Интерфероны – возможные участники клеточного старения

В последнее время всё больше исследований сосредотачиваются на изучении интерферонов I и II типов (ИФН) в контексте старения. Интерфероны — белки, передающие сигналы между клетками и регулирующие множество биологических процессов. Существует три типа интерферонов:

• Интерфероны I типа (ИФН-α, ИФН-β и др.) — действуют через рецептор IFNAR.
• Интерферон II типа (ИФН-γ) — взаимодействует с рецептором IFNGR.
• Интерфероны III типа (ИФН-λ) — связываются с рецепторами IL-10R2 и IFNLR1.

Активность стимулированных интерферонами генов (ISG) возрастает в тканях стареющих организмов и в стареющих эпителиальных клетках. Это позволяет рассматривать интерфероны как потенциальную мишень для разработки антивозрастного лечения.

Интерферон и клеточное старение при болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) — это наиболее распространенная форма деменции, развивающаяся преимущественно у пожилых людей и сопровождающаяся нарушениями памяти, речи, когнитивных функций и поведения.

При болезни Альцгеймера активируются гены-драйверы ИФН-I, что напрямую связано с патологией заболевания:

• Амилоидные бляшки (Aβ), характерные для БА, стимулируют продукцию ИФН-I, который контролирует секрецию провоспалительных цитокинов и регулирует активность врожденного иммунного ответа при заболеваниях центральной нервной системы.
• В мозге мышей с БА наблюдается патологически выраженная Aβ-зависимая активация ИФН-I, особенно в микроглии. Блокада рецептора ИФН-I (IFNAR) способствует восстановлению памяти, снижению воспаления, уменьшению пролиферации микроглии и защите синапсов от разрушения.
• Аналогичные изменения выявлены в посмертных образцах головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера: повышенный уровень ИФН-I и экспрессия ISG коррелировали с тяжестью заболевания и активацией комплемента.
• В головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера патологическая реакция тау-белка приводит к тому, что микроглия проявляет признаки клеточного старения, сопровождающееся повышенным уровне передачи сигналов ИФН-I.
• Нокдаун рецептора IFNAR в мышиных моделях тау-патологии позволяет нормализовать функцию микроглии и препятствует ее старению.

Интерферон II типа (ИФН-γ) также играет значимую роль в развитии нейродегенеративных изменений при старении:

• Повышенные уровни ИФН-γ у пожилых пациентов способствуют развитию хронического нейровоспаления.
• ИФН-γ вызывает пролиферацию микроглии и влияет на синаптическую передачу.
• Микроглия способствует развитию болезни Альцгеймера, вызывая массовое накопление железа и регулируя уровень белка для снижения аутофагии.
• ИФН-γ имеет решающее значение для приобретения активированной микроглией нейротоксических функций, что способствует окислительному стрессу, дисфункции нейронной сети и гибели нейронов.
• Активированная микроглия вызывает повышенную выработку Aβ, который способствует выработке воспалительных белков и изменяет форму, состав и плотность синапсов, что в конечном итоге приводит к когнитивной дисфункции.
• Атрофия мозга у мышей с БА связана с накоплением тау-белков и с усиленной инфильтрацией Т-клеток, что коррелирует со степенью старения нейронов. Ингибирование ИФН-γ способствует уменьшению атрофии мозга.

Интерферон и клеточное старение при легочном фиброзе

Легочный фиброз — конечная стадия ряда заболеваний легких, при которой нарушается структура альвеол из-за хронического воспаления, пролиферации фибробластов и накопления внеклеточного матрикса. Это приводит к ухудшению дыхательной функции и снижению качества жизни. Легочный фиброз тесно связан с процессами старения. С возрастом снижается способность легочной ткани к регенерации, нарушается баланс между повреждением и восстановлением клеток альвеол.

Интерфероны участвуют в регуляции иммунных реакций при фиброзе:

• При идиопатическом легочном фиброзе (ИЛФ) активен сигнальный путь ИФН-γ, преимущественно в макрофагах, цитотоксических Т-клетках и NK-клетках.
• При интерстициальном заболеваниии легких более выражена активация ИФН-I.
• У пациентов с ИЛФ повышены уровни цитокинов и хемокинов IL-2, IL-1β, CCL3, CCL5, ИФН-γ и усилена экспрессия CD64 в моноцитах, а также усилен ответ ИФН-I.
• В период обострения ИЛФ сывороточные уровни провоспалительных цитокинов и хемокинов макрофагов значительно повышены, что может быть связано с повышенным уровнем ИФН-γ в сыворотке крови.

Фиброз легких может развиваться после COVID-19 из-за тяжелого воспаления и разрушения клеток. У пациентов с COVID-19 в Т-клетках, NK-клетках и моноцитах снижается экспрессия генов, связанных с интерферонами, врожденным и адаптивным иммунным ответом. Подавление уровней белков, связанных с ИФН, и связанных с ними сигнальных путей может иметь решающее значение для ингибирования фиброза легких у пациентов с COVID-19.

ИФН-γ демонстрирует антифибротические свойства: он подавляет активацию фибробластов, регулирует баланс Th1/Th2 и улучшает прогноз и выживаемость при ИЛФ.

Интерферон и клеточное старение кожи

Старение кожи снижает ее защитные и регуляторные функции и подразделяется на внутреннее старение — естественное возрастное увядание кожи — и внешнее старение, вызванное факторами окружающей среды: УФ-излучением, радиацией, курением.

Интерфероны играют важную роль в этих процессах:

• Воздействие ИФН-β на фибробласты повышает уровень активных форм кислорода, активируя сигнальный путь повреждения ДНК и вызывая старение. Кратковременное действие ИФН-β вызывает обратимую остановку клеточного цикла, а длительное воздействие вызывает p53-зависимое старение, которое запускает сигнальный путь повреждения ДНК.
• В кератиноцитах повреждение ДНК активирует врожденный иммунный ответ через путь cGAS-STING, стимулируя выработку ИФН-β. Подавление STING снижает экспрессию ИФН-β.
• ИФН-α обладает антиангиогенной активностью и снижает количество клеток кожного микрососудистого эндотелия, способствуя формированию SASP.
• ИФН-α может снижать уровень дендритных клеток в стареющей коже.
• ИФН-γ участвует в старении через митохондриальный стресс: повреждение митохондрий приводит к высвобождению их ДНК в цитоплазму, что активирует SASP. Предотвращение повышения проницаемости митохондриальных мембран снижает высвобождение митохондриальной ДНК и передачу сигналов ИФН-γ.

Интерфероны как регуляторы клеточного старения: молекулярные механизмы

Интерфероны способствуют апоптозу и клеточному старению через активацию сигнальных путей повреждения ДНК, белков p53 и RB. С возрастом экспрессия ИФН-β в фибробластах увеличивается, активируя ISG и подавляя клеточный рост. Воздействие ИФН-β обратимо останавливает клеточный цикл и запускает p53-зависимое старение. Ингибирование активности р53 может подавлять ИФН-зависимое старение.

Клетки с поврежденной ДНК вырабатывают ИФН-β, что усиливает старение и снижает активность стволовых клеток в ответ на истощение теломер.

В процессе старения активируются ретротранспозоны LINE-1 и эндогенный ретровирус HERVK, что стимулирует путь cGAS-STING, усиливает SASP и повышает экспрессию ИФН-I, ускоряя клеточное старение. Частицы эндогенных ретровирусов, продуцируемые стареющими клетками, могут распространять сигналы старения между клетками и тканями.

Воздействие на сигнальные пути интерферона может замедлить клеточное старение и увеличить здоровую продолжительность жизни.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источник

Research progress on interferon and cellular senescence

Наш канал в Telegram:

Статьи по схожим темам: