Циркадные ритмы — это ежедневные изменения в поведении и биологической активности, которые согласуются с 24-часовым циклом смены дня и ночи. Циркадными ритмами управляют внутренние биологические часы, от которых зависят цикл сна и бодрствования, ежедневные колебания артериального давления, температуры тела и кортизола.

Сменная работа или частые перелеты со сменой часовых поясов нарушают циркадные ритмы и повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома и рака. Циркадные ритмы влияют на клинические проявления заболеваний: болевой синдром, обострения астмы и инфаркты миокарда чаще встречаются в определенное время дня или ночи.

В 1980-1990-х годах ученые обнаружили, что циркадные ритмы зависят от часовых генов. Экспрессия часовых генов и синтез часовых белков циклично меняются каждые 24 часа. Исследование на дрозофилах показало, что мутации часовых генов нарушают цикл сна и бодрствования. Часовые белки влияют на метаболизм, передачу сигналов, клеточную физиологию и иммунный ответ.

В 2019 году Национальные институты здравоохранения США провели семинар «Недостаточность сна, нарушение циркадных ритмов и иммунный ответ». Цель семинара – объединить знания о циркадных ритмах, сне и иммунных дисфункциях, чтобы, опираясь на биологические ритмы, более эффективно лечить пациентов.

Чтобы запустить иммунный ответ, нужно синхронизировать биологические часы

Циркадные ритмы необходимы для выживания. Они позволяют растениям и животным  адаптировать свое поведение к суточным колебаниям освещенности и температуры. Основа циркадных ритмов – часовые гены. Экспрессия часовых генов колеблется с 24-часовой периодичностью, позволяя клеткам учитывать информацию о времени суток для контроля метаболизма и других ключевых процессов. В норме клетки организма синхронизированы.

За циркадные ритмы отвечает гипоталамус. Гипоталамус получает световую информацию от сетчатки, а затем проецирует ее в другие области центральной нервной системы, которые регулируют возбуждение, вегетативный тонус, температуру и секрецию гормонов.

Наибольшее влияние на ритмы покоя и активности оказывает свет. Однако гипоталамус синхронизируется с изменением световых циклов быстрее, чем периферические ткани. Поэтому такой биохимический сигнал как несвоевременный прием пищи может конкурировать с гипоталамусом и привести к тому, что клетки организма перестанут работать синхронно. Внутренняя десинхронизация объясняет такие последствия смены часовых поясов и сменной работы как нарушение сна, постоянная усталость, зависимость от снотворных, ухудшение настроения и депрессия. В противовес этому, синхронная работа клеток позволяет организму решать сложные задачи – например, запускать оптимальный иммунный ответ.

Циркадные ритмы влияют на иммунитет

Более 50 лет назад ученые обнаружили, что у здоровых людей ежедневно колеблется количество циркулирующих лимфоцитов, а у грызунов в зависимости от времени суток меняется восприимчивость к эндотоксину.

Позже исследования показали, что лимфоидные органы и все типы иммунных клеток имеют биологические часы, а сменная работа приводит к нарушению циркадных ритмов и повышает уровень маркеров системного воспаления.

Три иммунологических процесса, которые зависят от циркадных ритмов

1. Секреция провоспалительных цитокинов

Цитокины – сигнальные молекулы, которые регулируют иммунный ответ на инфекцию или травму. На экспрессию цитокинов влияют циркадные ритмы. Так происходит потому, что часовые белки регулируют экспрессию генов ключевых цитокинов и хемокинов.

В лабораторных исследованиях для стимуляции воспаления используют эндотоксин. В исследовании на мышах величина секреции провоспалительного цитокина TNF-α зависела от времени введения эндотоксина.

Нарушение циркадных ритмов вызывает воспаление. Острая инфекция часто нарушает экспрессию часовых генов и повышает экспрессию провоспалительных генов. Кроме того, такие стрессовые факторы как сменная работа нарушают циркадные ритмы и усиливают воспаление. Чрезмерное воспаление подавляет иммунитет и увеличивает риск инфекций и инсульта.

2. Миграция лейкоцитов

Лейкоциты – белые клетки крови, главная функция которых – защищать организм от инфекций.

Миграция лейкоцитов включает:

  • выход лейкоцитов из костного мозга;
  • возвращение лейкоцитов из кровотока во внутренние органы;
  • удаление лейкоцитов из органов путем фагоцитоза или перемещением в лимфатические узлы.

Миграцией лейкоцитов управляют сигнальные белки-хемокины. С помощью специальных рецепторов лейкоциты захватывают хемокины и перемещаются в сторону увеличения концентрации хемокинов. Циркадные ритмы критически важны для перемещения лейкоцитов, так как они регулируют и экспрессию хемокинов, и экспрессию хемокиновых рецепторов на поверхности лейкоцитов.

3. Дифференцировка и созревание лейкоцитов

Лейкоциты играют важную роль в воспалении, аллергии, защите от паразитов и аутоиммунных заболеваниях. Для дифференцировки и развития лейкоцитов необходимы часовые гены.

В исследованиях на мышах нарушение циркадного ритма приводило к аномальному развитию клеток Th17 и предрасполагало к аутоиммунному энцефаломиелиту, рассеянному склерозу и колиту.

Циркадные ритмы регулируют созревание нейтрофилов. По мере старения нейтрофилы претерпевают изменения, усиливающие их миграцию во внутренние органы в соответствии с циркадным ритмом. Дефицит часового гена Bmal1 блокирует перемещение нейтрофилов к внутренним органам. В исследовании на мышах дефицит Bmal1 ослаблял врожденный иммунитет и увеличивал тяжесть заболевания.

Нарушение сна подавляет иммунитет

Нет единого мнения о том, что определяет идеальный сон, но полное лишение сна у грызунов смертельно. Исследования показали, что у хронически недосыпающих животных развиваются атрофия селезенки и полимикробная бактериемия. Это позволяет предположить, что иммунная дисфункция может быть частью процесса умирания.

У людей привычный сон менее 6 часов в сутки статистически связан с сокращением продолжительности жизни, повышенной уязвимостью к вирусным инфекциям и снижением титров антител после вакцинации. Кратковременное лишение сна перед вакцинацией отрицательно влияет на титры антител и снижает эффективность вакцины против гриппа.

Как связаны циркадные ритмы и сон

Циркадные ритмы и сон являются биологически разными явлениями, однако трудно нарушить одно, не повлияв на другое. Циркадные ритмы генерируют ежедневные колебания неврологического возбуждения, которое способствует бодрствованию и противостоит сонливости. Нарушение циркадных ритмов приводит к нарушению сна.

Исследование на мышах показало, что дефицит часового гена Bmal1 приводит к более фрагментированному сну, более продолжительному бодрствованию ночью, меньшей глубине сна, затрудненному восстановлению после лишения сна и ухудшению памяти.

Кратковременное нарушение сна может повлиять на циркадную регуляцию в периферических тканях, таких как кровь и легкие, подавляя экспрессию часовых генов, либо изменяя ее ритм.

Нарушение сна усиливает воспаление

Лишение сна и привычный сон менее 6 часов в сутки увеличивают секрецию провоспалительных цитокинов, особенно у мужчин. Количество циркулирующих нейтрофилов, NK-клеток, моноцитов и В-клеток увеличивается при длительном бодрствовании и снижается при восстановительном сне. Это подчеркивает роль сна в миграции лейкоцитов.

В исследованиях на мышах дефицит часового гена Bmal1 увеличивал фрагментацию сна. В свою очередь, фрагментированный сон увеличивал выработку воспалительных моноцитов костным мозгом и приводил к атеросклерозу и воспалительной патологии. Кроме того, недостаточный сон ухудшал функции NK-клеток.

Вывод

Сменная работа, воздействие ночного освещения, смена часовых поясов и разрыв между графиками сна и бодрствования в будни и выходные ежедневно нарушают циркадные ритмы. Нарушение циркадных ритмов или сна может вызвать воспаление и функциональный иммунодефицит, делая организм более уязвимыми для инфекций.

Взаимосвязь циркадных ритмов с иммунной системой важна для клинической практики. Если заранее определить, в какой циркадной фазе находится пациент, можно проводить лечение в оптимальное для каждого пациента время. Такой подход увеличит эффективность лекарств и вакцин, поможет бороться с инфекциями, а также оптимизировать время трансплантации органов, чтобы свести к минимуму отторжение.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источник

Perfect timing: circadian rhythms, sleep, and immunity — an NIH workshop summary