Болезнь Альцгеймера (БА) – сложное нейродегенеративное заболевание, которое начинается задолго до появления первых симптомов. Одним из первых признаков болезни Альцгеймера является накопление амилоидных бляшек и тау-белков в мозге, что приводит к гибели нейронов. БА – ведущая причина деменции в мире. К 2030 году количество заболевших может достичь 75 миллионов.
Важную роль в развитии БА играет нейровоспаление. Одним из ключевых участников нейровоспаления является микроглия – клетки, которые могут как защищать, так и повреждать мозг:
- На ранних стадиях болезни Альцгеймера микроглия защищает мозг, удаляя амилоидные бляшки и мертвые клетки.
- На поздних стадиях микроглия теряет свою защитную функцию и начинает производить провоспалительные цитокины, которые способствуют повреждению нейронов.
Это делает микроглию терапевтической мишенью при болезни Альцгеймера: если усилить защитные функции микроглии и снизить нейровоспаление с помощью лекарств и натуральных продуктов, можно предотвратить прогрессирование заболевания.
Роль микроглии в патогенезе болезни Альцгеймера
Микроглия — это клетки иммунной системы мозга, составляющие 10-15% всех глиальных клеток. Микроглия играет важную роль в поддержании здоровья мозга. Микроглия постоянно сканирует ткани мозга и реагирует на любые изменения в окружающей среде.
Микроглия может как защищать, так и повреждать мозг в зависимости от своего состояния. В стареющем мозге и при нейродегенеративных заболеваниях микроглия претерпевает значительные изменения. Микроглия, ассоциированная с заболеванием (DAM), играет важную роль в болезни Альцгеймера. DAM помогает уничтожать амилоидные бляшки и поврежденные нейроны, но с течением времени ее функции могут ухудшаться.
LDAM – другой тип микроглии, у которого в стареющем мозге снижена способность поглощать и утилизировать клеточный мусор (фагоцитоз). LDAM производит высокие уровни активных форм кислорода и провоспалительных цитокинов. Это приводит к усилению воспалительных процессов и повреждению нейронов.
Большинство генов риска болезни Альцгеймера экспрессируется именно в микроглии. Однако роль микроглии в БА сложна и противоречива. Например, белок CSF1R, который присутствует в микроглии, играет важную роль в развитии, дифференцировке и выживании клеток миелоидной линии в центральной нервной системе. Но препараты, блокирующие CSF1R, улучшают когнитивные функции у мышей с болезнью Альцгеймера.
Еще один белок, играющий важную роль при БА – рецептор CX3CR1, который регулирует воспалительные реакции микроглии. Дефицит CX3CR1 снижает нейровоспаление и уменьшает амилоидную патологию, но может усугублять нарушения памяти, связанные с тау-белком.
Активированная микроглия может секретировать экзосомы, содержащие тау-белок. Эти экзосомы способствуют распространению тау-белка, что ускоряет прогрессирование болезни Альцгеймера. Гиперактивированная микроглия также может повреждать синапсы, нарушая передачу сигналов между нейронами и ухудшая когнитивные функции.
Лекарственное лечение болезни Альцгеймера, связанное с микроглией
В 2021 и 2023 годах Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препараты Адуканумаб и Леканемаб для лечения болезни Альцгеймера. Эти лекарства помогают уменьшить амилоидные бляшки в мозге, за счет чего замедляют снижение когнитивных функций. Анти-Аβ иммунотерапия, нацеленная на амилоидные бляшки, активирует микроглию. Микроглия поглощает амилоидные бляшки, что снижает их токсичность.
Усиление защитных функций микроглии
Для повышения фагоцитарной способности микроглии используют препараты, активирующие рецептор TREM2 на поверхности микроглии. TREM2 играет важнейшую роль в регулировании воспаления, усилении фагоцитоза и выживании микроглии. Препараты, активирующие рецептор TREM2, усиливают способность микроглии очищать мозг от амилоидных бляшек и показывают обнадеживающие результаты в улучшении когнитивных функций.
Также исследуются другие молекулы и гены – CD33, CR1 и гранулин, которые могут влиять на работу микроглии и развитие болезни Альцгеймера. CD33 – один из генов восприимчивости к болезни Альцгеймера. В головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера экспрессия CD33 значительно повышена в микроглии и тесно связана с формированием амилоидных бляшек. Экспрессия CD33 ослабляет фагоцитоз микроглии и способствует нейровоспалительным реакциям. У мышей с болезнью Альцгеймера удаление гена CD33 увеличивает экспрессию противовоспалительных генов, уменьшает амилоидные бляшки и улучшает когнитивные функции.
Увеличение количества копий гена CR1 повышает риск развития БА. Ген CR1 кодирует рецептор, который взаимодействует с белками системы комплемента C1q, C3b, и C4b в микроглии. В норме микроглия через сигнальные пути, связанные с комплементом, очищает мозг от ненужных и незрелых синапсов. Однако при болезни Альцгеймера этот процесс нарушается, что ведет к потере синапсов. Блокировка белков C1q и C3 системы комплемента у мышей с БА помогает предотвратить потерю синапсов и улучшить когнитивные функции.
Гранулин (ГРН) — белок, который играет важную роль на поздних стадиях болезни Альцгеймера. ГРН помогает регулировать очистку мозга от мусора, воспаление, восстановление повреждений, реакцию на стресс, старение, а также поддержание здоровья нервных клеток и микроглии. Если уровень ГРН в клетках мозга снижается, это приводит к увеличению количества амилоидных бляшек и ухудшению памяти. Напротив, повышение уровня ГРН уменьшает количество амилоидных бляшек, предотвращает проблемы с памятью и защищает нейроны.
МикроРНК-155 (miR-155) — молекула, которая играет важную роль в работе иммунных клеток. Снижение уровня miR-155 в мозге активирует микроглию, что помогает уплотнить амилоидные бляшки, улучшить питание нейронов, замедлить разрушение синапсов и улучшить когнитивные функции. При блокировке сигналов интерферона-γ эти положительные эффекты ослабевают, и микроглия хуже справляется со своей работой. Поэтому miR-155 и ИФН-γ могут быть перспективными мишенями для лечения болезни Альцгеймера.
Piezo1 — ионный канал в микроглии, который чувствителен к механическим стимулам. Piezo1 реагирует на жесткость амилоидных бляшек и запускает приток кальция в клетки, что помогает микроглии собираться вокруг бляшек и удалять их. Отсутствие Piezo1 в микроглии ухудшает амилоидную патологию и снижает когнитивные функции. Активация Piezo1, наоборот, помогает уменьшить количество бляшек и улучшить когнитивные функции.
RIPK1 — белок, который в большом количестве присутствует в микроглии при БА и мешает фагоцитарной способности микроглии. Блокировка RIPK1 уменьшает нейровоспаление и количество амилоидных бляшек.
SYK — другой важный белок в микроглии, который помогает ей поглощать амилоидные бляшки. Отсутствие SYK способствует образованию амилоидных бляшек и ухудшает когнитивные функции. Активация SYK улучшает очистку мозга от бляшек.
Снижение нейровоспаления
Активированная микроглия вырабатывает провоспалительные цитокины TNF-α, IL-6 и IL-1β, которые могут приводить к нарушению работы мозга. Сдерживая воспаление или усиливая противовоспалительные реакции, можно контролировать активацию микроглии и предотвратить прогрессирование болезни Альцгеймера.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), среди которых ибупрофен, уменьшают воспаление, активацию микроглии и количество амилоидных бляшек в мозге мышей с БА. Однако клинические исследования на пациентах с БА легкой и средней степени тяжести пока не дали убедительных результатов.
Антибиотик миноциклин также показал хорошие результаты на мышах, уменьшая воспаление и улучшая память.
Препараты, блокирующие провоспалительный цитокин TNF-α, снижают риск деменции у пациентов с воспалительными заболеваниями и улучшают когнитивные функции.
Рецептор P2X7, участвующий в воспалительных реакциях, также связан с болезнью Альцгеймера. Блокировка P2X7 улучшает состояние мозга и поведение мышей на ранних и тяжелых стадиях болезни Альцгеймера.
Инфламмасома NLRP3 — комплекс белков, активирующих воспаление. Блокировка NLRP3 снижает воспаление, смягчает амилоидную патологию и улучшает когнитивные функции у мышей.
Воздействие на Toll-подобные рецепторы (TLR) в клетках микроглии может помочь в лечении болезни Альцгеймера. У мышей с БА подавление TLR4 защищает нейроны и помогает микроглии переходить в противовоспалительное состояние. Удаление TLR усиливает способность микроглии очищать мозг от амилоидных бляшек и переводит ее из воспалительного состояния в защитное. Блокировка TLR2 также уменьшает воспаление, улучшает состояние мозга и сохраняет пространственную память у мышей.
Противовоспалительные молекулы IL-10 и IL-4 играют сложную роль в болезни Альцгеймера. Снижение уровня IL-10 уменьшает воспаление, но ухудшает когнитивные функции. Повышение IL-10 нарушает очищение мозга от амилоидных бляшек и ухудшает когнитивное поведение. Гиперэкспрессия IL-4 уменьшает воспаление, но иногда снижает способность микроглии очищать мозг.
С другой стороны, провоспалительный цитокин IL-6 улучшает способность микроглии удалять амилоидные бляшки.
Натуральные продукты для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, которые воздействуют на микроглию
Некоторые природные вещества могут защищать нервные клетки и уменьшать нейровоспаление. Антиоксидантные и противовоспалительные соединения, включая терпеноиды, фенольные производные, алкалоиды, гликозиды и стероидные сапонины уменьшают амилоидную патологию при болезни Альцгеймера, снижают нейровоспаление и улучшают память.
Галловая кислота – содержится в зеленом чае, грецких орехах и фундуке, винограде, чернике и бананах. Галловая кислота уменьшает нейротоксичность и воспаление, вызванные амилоидными бляшками.
Генипозид – содержится в плодах и корнях гардении (Gardenia jasminoides) – уменьшает воспаление и защищает нейроны за счет подавления провоспалительных медиаторов (iNOS, TNF-α, IL-1β и IL-6), увеличения экспрессии противовоспалительных белков (IL-10 и Arg-1), а также стимуляции выработки BDNF и нейротрофического фактора глиальных клеток (GDNF).
Ягоды годжи (Lycium barbarum) – используются в традиционной китайской медицине и показали многообещающие результаты в улучшении состояния мозга у мышей с болезнью Альцгеймера. Экстракт этих ягод снижает нейротоксичность и воспаление, усиливает нейрогенез, смягчает амилоидную патологию и улучшает когнитивные функции.
NF-κB — белок, который регулирует гены, связанные с воспалением и иммунитетом. При воздействии амилоидных бляшек на нервные и иммунные клетки мозга NF-κB активируется, что приводит к нейротоксическим эффектам и усиливает воспаление. Это наблюдается в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, где активация NF-κB усугубляет воспалительные реакции и способствует прогрессированию болезни. Несколько природных веществ – берберин (барбарис, куркума), логанин (кизил лекарственный), генистеин (соя), гинзенозид (корень женьшеня), ресвератрол (кожица красного винограда, черника, клюква) и гидроксизаффлор (цветы сафлора) – снижают нейровоспаление и улучшают состояние мозга при БА, действуя через подавление NF-κB.
Вывод
Микроглия – клетки иммунной системы мозга, которые играет ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера. Микроглия может как замедлять, так и ускорять прогрессирование БА – либо поглощая амилоидные бляшки и тау-белок, либо способствуя их распространению и нейровоспалению.
Раннее выявление БА и лечение могут значительно повлиять на течение заболевания. Препараты, которые активируют защитные функции микроглии и снижают нейровоспаление, показывают обнадеживающие результаты. Натуральные продукты с антиоксидантными и противовоспалительными свойствами также могут использоваться для лечения БА.
Улучшение фагоцитарной способности микроглии и снижение воспалительных реакций могут замедлить или предотвратить прогрессирование болезни Альцгеймера.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Targeting Microglia in Alzheimer’s Disease: Pathogenesis and Potential Therapeutic Strategies
