С января 2023 по август 2024 года Мария Браньяс Морера, проживавшая в Испании, оставалась самым пожилым человеком на Земле — 117 лет и 168 дней. Чтобы понять, что стояло за ее необыкновенным долголетием, ученые проанализировали десятки биологических показателей — геном, транскриптом, метаболом, протеом, микробиом и эпигеном. Результаты показали: преклонный возраст и болезни не связаны друг с другом.
Генетика
Ученые проанализировали образцы периферической крови, слюны, мочи и кала, полученные в разное время, когда женщине было 116 лет.
Результаты показали, что крупных хромосомных нарушений нет. Теломеры очень короткие: средняя длина — около 8 кб. Так как у женщины было в целом хорошее состояние здоровья, истощение теломер говорит лишь о большом биологическом возрасте клеток, но не о таких возрастных заболеваниях как нейродегенерация или диабет. Интересно, что истощение теломер у супердолгожителей также может быть связано с отсутствием диагностированного рака, поскольку оно может ограничить репликативную продолжительность жизни любой злокачественной клетки.
Ученые обнаружили более 91 тысячи редких генетических вариантов, 7 из которых отсутствовали в европейских популяциях и могли способствовать исключительному долголетию. Среди этих вариантов — гены, связанные с иммунной системой, когнитивными функциями, работой сердца и митохондрий.
Редкие варианты чаще встречались в путях иммунного ответа: дифференцировке Т-клеток в тимусе, ответе на бактерии и вирусы, в сигнальном пути, опосредованным антигенными рецепторами, а также в путях липидного обмена и нейропротекции. Мутации в митохондриальных генах поддерживали высокую активность митохондрий даже в глубокой старости.
В целом, результаты анализа показали, что долголетие не связано с одним геном или процессом. Вероятно, решающую роль сыграло сочетание редких генетических вариантов в разных системах — иммунной, сердечно-сосудистой, нервной и митохондриальной, которые вместе обеспечили необычайно долгую жизнь.
Клональное кроветворение
Анализы крови выявили у Марии Браньяс Морера возрастное клональное кроветворение (CHIP) — мутации в генах SF3B1 и TET2, часто встречающиеся у пожилых людей и связанные с повышенным риском рака и сердечно-сосудистых заболеваний. Однако таких заболеваний у женщины никогда не было. Это может быть связано с ограниченным ростом мутировавших клеток или усиленным иммунным контролем.
Иммунный профиль
Анализ экспрессии генов в отдельных клетках (scRNA-seq) выявил большое количество возраст-ассоциированных В-клеток (ABC, age-associated B cells). Эта субпопуляция накапливается с возрастом, способствуя формированию провоспалительной среды, связанной с аутоиммунитетом и ответом на инфекции. В ABC наблюдалась высокая активность гена MYC, что говорит о пролиферации и предшествии злокачественным новообразованиям B-клеток. Также в этих клетках была повышена активность путей, связанных с функцией митохондрий, регуляцией апоптоза и активностью главного комплекса гистосовместимости (MHC). При этом у женщины сохранялась высокая доля цитотоксических Т-клеток и Т-клеток памяти — типичная черта супердолгожителей. Профиль генов аутофагии в клетках крови напоминал таковой у молодых людей, что указывает на сохранение «молодых» клеточных признаков. Также анализ экспрессии генов выявил активность генов, участвующие в контроле иммунных и противовоспалительных реакций.
Липидный обмен и метаболом
У женщины отмечались чрезвычайно низкие уровни холестерина ЛПОНП и триглицеридов, в то время как холестерин ЛПВП («хороший» холестерин) был очень высоким. Липидный обмен был исключительно эффективным, а воспалительные маркеры GlycA и GlycB — минимальными. Такой профиль соответствует низкому системному воспалению и хорошему сердечно-сосудистому здоровью. Лишь некоторые показатели — низкий уровень аминокислот глицина, гистидина, валина и лейцина, а также высокая концентрация лактата и креатинина — отражали ее преклонный возраст.
Протеом внеклеточных везикул
Белковый состав плазмы также отличался от контрольной группы более молодых женщин в постменопаузе. У женщины был более высокий уровень белков, связанных с иммунитетом, антиоксидантной защитой, транспортом жирных кислот, клиренсом и регуляцией уровня липопротеинов. Одновременно был повышен уровень белка SAA1, связанного с болезнью Альцгеймера, однако признаков нейродегенерации у женщины не было. Активность генов иммуноглобулина G (IGHG2 и IGHG4) указывала на сохранение эффективных иммунологических реакций памяти при старении.
Микробиом и эпигеном
Микробиом играет решающую роль в определении не только метаболитного состава нашего организма, но и воспаления, проницаемости кишечника, когнитивных функций, а также здоровья костей и мышц.
Анализ ДНК бактерий в кале показал, что разнообразие микробиома у Марии Браньяс Морера значительно выше, чем у контрольной группы людей 60-90 лет, которые не получали лечение антибиотиками. Особенно выделялась высокая доля Actinobacteriota, главным образом Bifidobacterium — рода полезных бактерий, которые обычно снижаются с возрастом, но повышены у долгожителей. Эти микроорганизмы снижают воспаление и способствуют синтезу короткоцепочечных жирных кислот и конъюгированной линолевой кислоты — биомаркеров здорового липидного профиля. Вероятно, это связано с привычкой женщины ежедневно есть йогурт, содержащий культуры Streptococcus thermophilus и Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus, поддерживающие рост бифидобактерий. Также у женщины было меньше провоспалительных бактерий Clostridium, что могло способствовать отсутствию воспалительных заболеваний, связанных со старением.
Анализ эпигенетического профиля показал изменения в метилировании ДНК, которые отражают биологический возраст клеток. У женщины выявили 69 участков ДНК, отличавшихся от контрольной группы, в основном — с пониженным уровнем метилирования в генах, связанных с сосудистой, костной и метаболической функцией. При этом повторяющиеся участки ДНК, обычно теряющие метилирование при старении, оставались стабильными, как у более молодых людей.
Биологический возраст Марии Браньяс Морера был примерно на 23 года меньше ее реального возраста. Клетки женщины «чувствовали» и «вели себя» как более молодые.
Вывод
Долголетие — это сочетание наследственных факторов и особенностей образа жизни. Геном долгожительницы Марии Браньяс Морера отличался редкими вариантами, связанными с защитой сердца, мозга, иммунной системы и активностью митохондрий, а также отсутствием повреждающих мутаций. Такой устойчивый генетический фон создавал основу для здорового старения.
Однако не меньшую роль играли и поведенческие факторы. Долгожительница ежедневно употребляла йогурт, что могло поддерживать рост полезных бифидобактерий в кишечнике, снижать воспаление и улучшать обмен веществ. Похожие эффекты могут давать диеты с ограничением калорий, физическая активность и другие формы метаболических вмешательств, которые замедляют старение.
Некоторые обнаруженные молекулярные особенности указывают на возможные терапевтические направления для замедления старения. Например, защита теломер может продлить здоровье клеток, а сохранение стабильных гиперметилированных повторяющихся участков ДНК — защитить геном от повреждений. Таким образом, эпигенетическое лечение с использованием доступных ДНК-деметилирующих препаратов может быть контрпродуктивным. И наоборот — должны быть изучены другие препараты, нацеленные на определенные слои эпигенетической регуляции.
Пример Марии Браньяс Морера показывает, что даже в преклонном возрасте здоровье может сохраняться. У одного человека могут одновременно существовать признаки старения — укороченные теломеры, возрастные мутации — и признаки молекулярной молодости: активный липидный обмен, противовоспалительный микробиом кишечника и эпигеном, связанный со стабильностью хромосом и замедленным эпигенетическим старением. Это подтверждает, что старение и болезнь не всегда идут рука об руку.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
The multiomics blueprint of the individual with the most extreme lifespan
