Условия окружающей среды заметно влияют на скорость старения человека. Жители высокогорных районов обычно живут меньше, чем население низменностей, а длительное воздействие гипоксии связано с ускоренным биологическим старением. Однако до сих пор было мало известно о том, как экстремальные высоты влияют на иммунную систему, особенно у людей, постоянно живущих выше 5000 метров над уровнем моря.
Китайские ученые провели анализ иммунных клеток крови у здоровых людей, проживающих на разных высотах, включая жителей высокогорных районов Тибета. Результаты показали, что жизнь в условиях хронической гипоксии сопровождается глубокой перестройкой иммунной системы.
У жителей высокогорья увеличивалось число нейтрофилов, истощенных Т-клеток, регуляторных Т-клеток, ассоциированных с возрастом B-клеток, а также клеток иммунологической памяти. Одновременно снижалось количество наивных Т- и B-клеток. Такие изменения считаются характерным признаком старения иммунной системы.
Ключевой механизм, связывающий длительное проживание на большой высоте с ускоренным старением организма, — формирование хронического воспалительного состояния, к которому приводит перестройка иммунной системы.
Чтобы проверить полученные результаты, ученые воспроизвели условия высокогорья в экспериментах на мышах. Воздействие гипоксии, соответствующей высоте около 5000 метров, вызвало сходные изменения в иммунной системе и признаки старения сразу в нескольких органах. Ассоциированные с возрастом иммунные клетки накапливались рядом с эпителиальными клетками кишечника, способствуя его повреждению и старению.
Чтобы оценить влияние высоты, ученые проанализировали данные одноклеточного секвенирования более чем миллиона клеток людей и мышей, собранных в популяциях от уровня моря до 5070 м над уровнем моря. По сравнению с жителями низменностей, жители высокогорных районов имели схожую активность генов независимо от возраста. Эти гены были связаны с воспалительным ответом и старением.
Большая высота способствует увеличению количества нейтрофилов и старению
У жителей экстремального высокогорья значительно увеличивается число нейтрофилов — клеток врожденного иммунитета, связанных с воспалением и возрастными изменениями. В этих клетках были активированы гены, отвечающие за воспалительный ответ, сигнализацию интерферонов, окислительный стресс и сигнальный путь NF-κB — процессы, которые также характерны для старения. Особенно активно на большой высоте накапливались провоспалительные субпопуляции нейтрофилов, которые теряли функцию иммунного надзора и переходили в эффекторное состояние, способствующее старению.
Эксперименты на мышах подтвердили результаты, полученные у людей. Воздействие условий, соответствующих высоте 5000 метров, приводило к накоплению нейтрофилов в различных органах, особенно провоспалительных и реагирующих на интерферон субпопуляций.
Предыдущие исследования показали, что как краткосрочное, так и долгосрочное нахождение на большой высоте усиливает окислительный стресс и воспалительную нагрузку, ускоряя старение и повышая восприимчивость к болезням. В настоящем исследовании острая или хроническая гипоксия способствовала накоплению провоспалительных нейтрофилов и системному окислительному стрессу как у мышей, так и у людей.
В условиях высокогорья меняется взаимодействие между иммунными клетками
Нарушение межклеточного взаимодействия — отличительная черта старения. В условиях высокогорья усиливалось взаимодействие стареющих нейтрофилов и истощенных T-клеток, и одновременно ослабевало взаимодействие пролиферирующих наивных T-клеток и эффекторных T-клеток памяти.
Кроме того, возрастала активность хемокиновой сигнализации CXCL/CCL, при этом воспалительные сигналы, полученные от нейтрофилов, усиливались по мере старения. Предыдущее исследование показало, что повышенная экспрессия CXCL8 может способствовать привлечению иммунных клеток к стареющим клеткам, что дополнительно стимулирует воспаление в организме.
Эксперименты на мышах подтвердили результаты у людей. Кроме усиления воспалительной сигнализации, у стареющих мышей наблюдались изменения внеклеточного матрикса, факторов роста и молекул клеточной адгезии. Эти изменения могут ускорять системное старение, влияя на гомеостаз тканей и активность стволовых клеток и усиливая воспалительные реакции.
Высокогорье способствует иммуностарению
Возрастная иммунная дисфункция сопровождается провоспалительным состоянием, а хроническое воспаление ускоряет старение иммунных клеток. Это приводит к дальнейшему снижению иммунной функции и к неспособности организма очищаться от стареющих клеток и воспалительных молекул. Так формируется порочный круг воспаления и старения.
У жителей высокогорья накапливаются ассоциированные с возрастом B-клетки и B-клетки памяти, причем их количество увеличивается с возрастом. Эти клетки демонстрируют повышенную устойчивость к гипоксии, признаки старения и нарушение аутофагии.
Аналогичные изменения наблюдались и среди моноцитов. У жителей высокогорья преобладали субпопуляции моноцитов с провоспалительным профилем, признаками клеточного старения и нарушением аутофагии.
Кроме того, у жителей высокогорья сокращалось количество наивных Т-клеток, тогда как доля истощенных и регуляторных Т-клеток увеличивалась. Эти изменения указывают на перестройку иммунной системы и иммуностарение под воздействием хронической высокогорной гипоксии.
Эксперименты на мышах подтвердили результаты, полученные у людей. Воздействие условий высокогорья приводило к накоплению ассоциированных с возрастом B-клеток, B-клеток памяти, плазматических клеток и провоспалительных моноцитов.
Одновременно в различных органах наблюдались нарушения аутофагии, клеточного цикла и презентации антигенов. Также у мышей уменьшалось количество наивных Т-клеток и увеличивалась доля регуляторных, эффекторных Т-клеток и провоспалительных Тh17-клеток.
Высокогорная среда вызывает дисфункцию кишечного барьера у мышей
У мышей снижалось количество эндотелиальных клеток и фибробластов, особенно в подвздошной и толстой кишке, что указывает на нарушение целостности сосудов и способности к восстановлению тканей.
Кроме того, в условиях высокогорья эпителиальные клетки кишечника и печени демонстрировали признаки ускоренного старения: нарушения аутофагии, клеточного цикла, репарации ДНК и функции межклеточных контактов. Одновременно изменялся клеточный состав кишечника: увеличивалась доля секреторных клеток и уменьшалась доля пучковых клеток, что отражало старение кишечника.
Условия высокогорья усиливают взаимодействие иммунных клеток, ассоциированных с возрастом, и эпителиальных секреторных клеток кишечника у мышей
В условиях высокогорной гипоксии стареющие иммунные клетки накапливаются рядом с эпителиальными клетками кишечника, которые необходимы для усвоения питательных веществ, смазки слизистой и поддержания кишечного барьера.
Полученные данные указывают, что хроническая гипоксия усиливает взаимодействие между стареющими иммунными и секреторными клетками кишечника, что может ускорять возрастные повреждения кишечника.
Высокогорная гипоксия способствует хроническому воспалению и повреждению тканей, создавая условия для ускоренного старения
Проживание на большой высоте сопровождается увеличением числа нейтрофилов и усилением активности генов, связанных с воспалением и ответом интерферона. Эти изменения наблюдались даже у тибетцев, адаптированных к гипоксии.
Эксперименты на мышах подтвердили, что хроническая гипоксия усиливает окислительный стресс, нарушает работу митохондрий, повышает гибель клеток и вызывает повреждение тканей сердца и легких, что может ускорить процессы, связанные со старением.
Источник
High altitude–mediated immune remodeling accelerates aging
