Насколько продолжительность жизни человека определяется генами – один из ключевых вопросов биологии старения. Хотя ученые уже выявили отдельные генетические варианты, связанные с долголетием, точно оценить общий вклад наследственности сложно: на продолжительность жизни заметно влияют условия среды. Без понимания реального влияния наследственности трудно целенаправленно искать гены, которые участвуют в регуляции старения.
В предыдущих исследованиях наследуемость продолжительности жизни оценивали в пределах 15-33% – чаще всего около 20-25%. Более поздние исследования на крупных родословных данных снизили этот показатель до 6-16%. Эти результаты усилили сомнения в значимости генетических факторов и поставили под вопрос возможность выявить устойчивые генетические механизмы долголетия.
Однако такие оценки выглядят неожиданно низкими. У лабораторных мышей наследуемость продолжительности жизни достигает 38-55%. Также эти оценки ниже наследуемости большинства других физиологических признаков у человека, средняя наследуемость которых составляет около 49%. Это расхождение указывает на возможные искажающие факторы, которые могут занижать вклад генетики в исследованиях продолжительности жизни человека.
Израильские и шведские ученые обратили внимание на два таких фактора. Первый – смертность от внешних причин. Большинство предыдущих исследований анализировали когорты XVIII–XIX веков, когда люди часто умирали от причин, не связанных с внутренними процессами старения: инфекций, несчастных случаев, убийств, неблагоприятных условий среды. В отличие от них, смертность от внутренних причин связана с процессами внутри организма – накоплением мутаций, возрастными заболеваниями, снижением физиологических функций. Если в анализ включать высокую смертность от внешних причин, то она может снижать вклад генетики в процессы, непосредственно связанные со старением.
Второй фактор – возрастной порог включения в исследование. Разные исследования включали людей, достигших разного минимального возраста. Это также может влиять на итоговые оценки, но систематически этот эффект ранее не анализировали.
В новом исследовании израильские и шведские ученые оценили влияние внешней смертности и порогового возраста на оценки наследуемости у близнецов. Сначала ученые разработали модель, которая позволяет разделить общую смертность на внешнюю и внутреннюю и оценить наследуемость продолжительности жизни, обусловленной именно внутренними факторами. Затем ученые проверили выводы на данных трех независимых выборок близнецов, включая шведское исследование SATSA, где участвовали близнецы, выросшие раздельно. Дополнительно ученые проанализировали данные жителей США — братьев и сестер, доживших до ста лет — чтобы оценить применимость результатов вне Скандинавии.
Результаты показали, что высокая внешняя смертность систематически занижает оценки наследуемости продолжительности жизни. Возрастной порог также влияет на расчеты, но этот эффект выражен слабее и носит нелинейный характер. После учета внешней смертности наследуемость продолжительности жизни, обусловленной внутренними факторами, возрастает примерно до 55% – более чем вдвое по сравнению с прежними оценками.
Более низкая внешняя смертность приводит к более высоким оценкам генетического вклада в продолжительность жизни
Исследование SATSA включало пары близнецов, родившихся в 1900-1935 годах и доживших до 61 года. В этой выборке совокупная оценка наследуемости продолжительности жизни составила около 33%.
При этом за рассматриваемый период внешняя смертность снизилась примерно в три раза. Параллельно оценка наследуемости продолжительности жизни выросла почти вдвое.
Дополнительный анализ причин смерти показал, что их наследуемость зависит от возраста и заболеваний:
- наследуемость смерти от рака не зависит от возраста и составляет около 30%;
- от сердечно-сосудистых заболеваний — около 50% к 80 годам и уменьшается к 100 годам до низких значений;
- от деменции — достигает максимума к 80 годам (около 70%) — и затем стабилизируется на уровне 40-50%.
Оценка наследуемости около 50% подтверждена на данных жителей США
Ученые проанализировали данные американских братьев и сестер, родившихся в 1873-1910 годах. Братья и сестры разделяют в среднем 50% генома.
После калибровки модели по смертности в США начала XX века оценка наследуемости при устранении внешней смертности составила около 50%. Это подтверждает, что наследуемость продолжительности жизни порядка 50% не ограничивается скандинавскими когортами.
Вывод
Поправка на внешнюю смертность привела к удвоению оценок наследуемости продолжительности жизни — с широко цитируемых 20-25% до примерно 55%. Полученное значение сопоставимо с наследуемостью продолжительности жизни у мышей и с наследуемостью большинства других физиологических признаков у человека. Эти результаты указывают на значительный, ранее недооцененный генетический вклад в механизмы старения.
Источник
Heritability of intrinsic human life span is about 50% when confounding factors are addressed
