Сахарный диабет 1 типа (СД1) – аутоиммунное заболевание, которое чаще всего развивается в раннем детстве. СД1 сложно изучать на людях, так как разрушение инсулин-продуцирующих β-клеток поджелудочной железы происходит на микроскопическом уровне и обычно начинается задолго до появления первых симптомов. Поэтому для исследования СД1 используют мышиную модель диабета, которая хотя и отличается от человеческого СД1, позволяет понять механизмы заболевания на молекулярном уровне.
При СД1 β-клетки разрушаются CD8+ Т-клетками, которые распознают их через иммунный синапс. Иммунный синапс формируется при взаимодействии между CD8+ Т-клеткой и β-клеткой поджелудочной железы. Рецептор TCR на поверхности CD8+ Т-клетки связывается с молекулой главного комплекса гистосовместимости I класса (MHC-I) на β-клетке. Эта молекула содержит пептид, характерный для β-клеток. В случае СД1 Т-клетка распознает этот пептид как чужеродный, активируется и атакует β-клетку. Поэтому предотвратить СД1 можно с помощью блокировки цитотоксической функции CD8+ Т-клеток или подавления их взаимодействия с молекулами MHC-I на поверхности β-клеток.
Интерферон-γ (ИФН-γ) — провоспалительный цитокин, который вырабатывается клетками иммунной системы и участвует в воспалительном поражении островков поджелудочной железы. Хотя ИФН-γ рассматривался как потенциальная терапевтическая мишень при СД1, исследования показали, что подавление сигналов ИФН-γ само по себе не предотвращает разрушение β-клеток. Это связано с тем, что ИФН-γ может играть как патогенную, так и защитную роль.
Ученые из Института Святого Винсента в Австралии обобщили знания о роли ИФН-γ при СД1 и предложили использовать ингибиторы янус-киназы (JAK), чтобы предотвратить разрушение β-клеток.
Провоспалительная роль ИФН-γ при сахарном диабете 1 типа
ИФН-γ играет важную роль в привлечении Т-клеток, презентации антигена и разрушении β-клеток, однако его блокада недостаточна для предотвращения СД1.
Привлечение CD8+ Т-клеток
ИФН-γ участвует в привлечении CD8+ Т-клеток к островкам поджелудочной железы, увеличивая экспрессию хемокина CXCL10 на поверхности β-клеток и хемокиновых рецепторов на поверхности CD8+ Т-клеток, а также экспрессию молекул адгезии (ICAM-1, MAdCAM-1, VCAM-1) на эндотелиальных клетках островков. Блокирование CXCL10 снижает риск развития сахарного диабета.
ИФН-γ стимулирует привлечение и активацию воспалительных макрофагов, которые создают воспалительное микроокружение, способствующее разрушению островков поджелудочной железы.
Презентация антигена
ИФН-γ повышает экспрессию MHC-I на β-клетках, что облегчает их распознавание CD8+ Т-клетками. Эксперименты показали, что снижение уровня MHC-I или блокада сигнального пути ИФН-γ уменьшают пролиферацию CD8+ Т-клеток, но диабет всё равно развивается. Даже при удалении всех рецепторов к интерферону диабет продолжает развиваться. Это связано с альтернативной презентацией антигенов другими антигенпрезентирующими клетками.
Клеточная смерть
ИФН-γ вместе с другими цитокинами (IL-1β, TNF-α) может вызывать гибель β-клеток через повышение продукции фермента iNOS и активацию внутренних механизмов апоптоза. Однако блокада этих путей не предотвращает диабет. Поэтому блокада действия ИФН-γ не является хорошей мишенью для профилактики диабета 1 типа.
Регуляторная роль ИФН-γ при сахарном диабете 1 типа
Пролиферация Т-клеток
ИФН-γ играет роль тормоза для размножения CD8+ Т-клеток. У мышей с дефицитом рецептора IFNGR увеличивается количество CD8+ Т-клеток, специфичных к антигенам островков. Это связано с повышенной чувствительностью к цитокинам общей γ цепи (γc), в частности к IL-2, из-за сниженной экспрессии SOCS1 – белка, экспрессия которого регулируется ИФН-γ, и который подавляет передачу сигналов JAK-STAT.
Стимулирование развития диабета с увеличением передачи сигналов цитокинов γc было подтверждено на людях. Люди с мутациями в белках STAT1 или STAT3, участвующих в передаче сигналов γc, склонны к СД1, так как эти мутации увеличивают количество эффекторных CD8+ Т-клеток.
Похожий эффект наблюдается у мышей с дефицитом PTPN2 – фермента, ограничивающего передачу сигналов от цитокинов. Дефицит PTPN2 в Т-клетках повышает чувствительность TCR и усиливает реакцию на цитокины γc. Эти Т-клетки обладают повышенной способностью к размножению и выживанию, что приводит к ускоренному развитию диабета у мышей.
Таким образом, при дефиците ИФН-γ увеличивается количество островково-специфических CD8+ Т-клеток – это компенсирует ослабление провоспалительных эффектов ИФН-γ и способствует прогрессированию диабета.
Иммунные контрольные точки
ИФН-γ стимулирует экспрессию белка PD-L1 (лиганд 1 запрограммированной смерти клетки) в β-клетках и антигенпрезентирующих клетках. PD-L1 взаимодействует с рецептором PD-1 на активированных Т-клетках, подавляя их активность и защищая β-клетки от разрушения. Блокада PD-L1 или PD-1 ускоряет развитие диабета у мышей, повышая пролиферацию CD8+ Т-клеток.
Таким образом, ИФН-γ ограничивает пул CD8+ Т-клеток при аутоиммунном диабете, регулируя ответы на цитокины, способствующие выживанию Т-клеток, и ограничивая разрушение β-клеток через механизм активации иммунных контрольных точек.
Ингибиторы янус-киназы (JAK)
Ингибиторы JAK блокируют работу нескольких цитокинов через путь JAK-STAT и применяются для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний – ревматологических, язвенного колита, атопического дерматита и гнездной алопеции. Механизм действия ингибиторов JAK основан на том, что они препятствуют связыванию АТФ, необходимого для активации белков с помощью фермента тирозинкиназы.
Типы ингибиторов JAK:
- Первое поколение (пан-JAK-ингибиторы) – воздействуют на большинство белков JAK.
- Второе поколение – избирательно блокируют определенные JAK, снижая побочные эффекты.
- Новое поколение – аллостерические ингибиторы с высокой селективностью.
Ингибиторы JAK в целом безопасны и хорошо переносятся. Однако ингибиторы JAK1/JAK2 могут временно снижать уровень лейкоцитов и гемоглобина из-за влияния на JAK2-зависимые цитокины, отвечающие за развитие клеток крови. Другие побочные эффекты включают повышенный риск инфекций и опоясывающего лишая, а у людей с высоким риском – например, курильщиков – может увеличиваться вероятность сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых видов рака. Селективные ингибиторы JAK помогают уменьшить эти риски, воздействуя только на целевые цитокины.
Ингибиторы JAK при сахарном диабете 1 типа
Ингибиторы JAK блокируют гибель β-клеток, вызванную провоспалительными цитокинами, и предотвращают увеличение экспрессии MHC-I на β-клетках под действием ИФН-γ. Поскольку путь JAK-STAT участвует в сигнализации множества цитокинов, ингибиторы JAK могут воздействовать на различные клетки при диабете.
У мышей с диабетом селективное ингибирование JAK1 блокирует передачу сигналов γc цитокинов в Т-клетках и снижает пролиферацию и дифференцировку Т-клеток. Снижение пролиферации Т-клеток наблюдается чаще в CD8+ Т-клетках, чем в CD4+ Т-клетках, что свидетельствует о селективной зависимости CD8+ Т-клеток от цитокинов JAK-STAT. Ингибиторы JAK1 снижают взаимодействие CD8+ Т-клеток с β-клетками благодаря уменьшению экспрессии MHC-I на β-клетках. Поэтому ингибиторы JAK могут предотвращать и даже обращать вспять диабет у мышей, включая диабет, вызванный ингибиторами иммунных контрольных точек (анти-PD-L1).
Ингибиторы JAK действуют аналогично SOCS1, подавляя способность JAK взаимодействовать со STAT. Однако ингибиторы JAK имеют более широкий эффект, подавляя также ответ на цитокины других иммунных клеток – воспалительных макрофагов, антигенпрезентующих и NK-клеток, влияя на их способность вносить вклад в патогенез диабета. Барицитиниб – ингибитор JAK1/JAK2 – проходит клинические испытания для лечения СД1 (исследование BANDIT, NCT04774224).
Вывод
ИФН-γ участвует в развитии СД1, способствуя миграции Т-клеток в островки поджелудочной железы и увеличивая их способность распознавать и разрушать β-клетки. Однако блокировка ИФН-γ у мышей не предотвращает развитие диабета. Хотя этот подход не был изучен на людях, данные указывают, что блокировка ИФН-γ, вероятно, неэффективна.
ИФН-γ не только усиливает воспаление, но и контролирует пролиферацию CD8+ Т-клеток и регулирует экспрессию PD-L1 – что ограничивает разрушение β-клеток. Поэтому для успешного лечения СД1 необходимо одновременно подавлять воспалительные эффекты ИФН-γ и ограничивать размножение Т-клеток. Этого можно добиться с помощью ингибиторов JAK, которые блокируют передачу сигналов сразу нескольких цитокинов, включая интерфероны и γc-цитокины.
Ингибиторы JAK способны воздействовать как на β-клетки, так и на иммунные клетки, что выгодно отличает их от других подходов, направленных исключительно на подавление иммунной системы. Один из таких препаратов – барицитиниб – сейчас проходит клинические испытания для лечения СД1.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Inflammation versus regulation: how interferon-gamma contributes to type 1 diabetes pathogenesis
