Численность людей старше 100 лет быстро увеличивается: в 2024 году она составляла около 722 тысяч и, как ожидается, к середине века достигнет почти 4 миллионов. Больше всего долгожителей живет в Азии — особенно в Японии. В Европе к 2050 году число долгожителей может увеличиться с 96 тысяч до полумиллиона. При этом долгожители по-прежнему встречаются редко и составляют лишь небольшую долю населения.
Среди долгожителей значительно больше женщин. Например, в США женщины составляют около 79% этой группы. В разных странах вероятность дожить до 100 лет у женщин в несколько раз выше, чем у мужчин: 5,1 против 1,8%.
Главная особенность долгожителей — состояние здоровья. У них позже развиваются или вовсе не развиваются многие возрастные заболевания. Это касается рака и сердечно-сосудистых заболеваний. Оба состояния связаны с иммунной дисфункцией и хроническим воспалением, которое может нарушать иммунный гомеостаз и способствовать развитию патологии. Кроме того, долгожители могут проявлять устойчивость к аутоиммунным и инфекционным болезням. Такая статистика указывает на то, что иммунная система долгожителей дольше сохраняет способность работать сбалансированно.
Чтобы понять, чем отличается иммунная система долгожителей, международный коллектив ученых проанализировал:
- как у долгожителей работают кроветворение и тимус;
- возрастные изменения иммунной системы;
- хроническое воспаление и возможные механизмы его сдерживания;
- роль кишечного микробиома и состояния кишечного барьера в поддержании иммунной функции.
Кроветворная система и тимус
С возрастом снижается число CD34+ клеток-предшественников. Однако дальнейшего снижения при переходе от пожилого возраста к долгожительству не наблюдается. При этом функциональные свойства клеток сохраняются: клетки-предшественники у долгожителей так же эффективно реагируют на цитокины и формируют различные типы колоний, как и у молодых. Уровень фактора стволовых клеток в крови при этом линейно увеличивается с возрастом.
Клональный гемопоэз неопределенного потенциала связан с более чем десятикратным увеличением риска гематологических злокачественных новообразований и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Клональный гемопоэз, связанный с накоплением соматических мутаций, у долгожителей выражен слабее. У людей старше 105 лет мутационная нагрузка ниже, чем у контрольной группы, особенно в генах ASXL1 и DNMT3A. Эти особенности сочетаются с признаками более эффективной репарации ДНК и могут способствовать здоровому долголетию.
Тимус у долгожителей претерпевает выраженную инволюцию, что существенно влияет на состав Т-клеток. У большинства долгожителей (84%) практически отсутствуют наивные Т-клетки, тогда как доля центральных и эффекторных Т-клеток памяти увеличена. При этом количество терминально дифференцированных клеток остается сопоставимым с более молодыми возрастными группами.
Возрастные изменения иммунной системы
Старение иммунной системы связано с повышенной восприимчивостью к инфекциям, снижением эффективности вакцин, более высокой частотой аутоиммунных заболеваний и нарушением иммунного надзора за раком.
Иммуностарение сопровождается изменением в составе иммунных клеток — увеличивается доля миелоидных клеток и снижается доля лимфоидных. Это связано с уменьшением продукции новых Т-клеток тимусом и изменениями миелопоэза и лимфопоэза в костном мозге.
С возрастом уменьшается число наивных CD4+ и CD8+ Т-клеток, тогда как популяции эффекторных и клеток памяти увеличиваются. Одновременно накапливаются признаки функционального истощения Т-клеток и снижается их способность к пролиферации. У некоторых пожилых людей, особенно при хронической инфекции цитомегаловирусом, старение связано с расширением высокодифференцированных, похожих на стареющие, регуляторных CD8+CD28− Т-клеток, в то время как количество CD4+ Т-клеток относительно снижается. Дисбаланс между CD4+ и CD8+ клетками может формировать неблагоприятный иммунный профиль, связанный с повышенной смертностью.
Количество γδ Т-клеток уменьшается, однако их функция в целом сохраняется. Эти клетки играют важную роль в антимикробной защите, иммунном надзоре за раком и регуляции воспаления.
У B-клеток снижается разнообразие и накапливаются соматические мутации, что может способствовать снижению разнообразия антител и повышению риска B-клеточного лейкоза.
Врожденный иммунитет также подвержен старению: численность NK-клеток часто сохраняется, но их цитотоксическая активность снижается.
При этом у долгожителей часть этих возрастных изменений выражена слабее или скомпенсирована таким образом, чтобы поддерживать иммунную компетентность на протяжении всей жизни.
Врожденный иммунитет у долгожителей
Система комплемента. Функция системы комплемента в целом сохраняется при старении, включая долгожителей. При этом у долгожителей повышено содержание белков комплемента, участвующих как в активации воспаления, так и в его регуляции. Эти наблюдения согласуются с гипотезой о том, что точная модуляция путей комплемента способствует устойчивости иммунной системы, минимизируя риск аутоиммунных заболеваний, несмотря на наличие аутоантител.
Нейтрофилы. Нейтрофилы — наиболее многочисленный тип гранулоцитов, составляющий 40-70% белых кровяных клеток у человека. Эти клетки играют центральную роль в защите организма и могут также оказывать цитотоксическое действие на опухоли. У долгожителей наблюдается увеличение числа гранулоцитов и изменение их функции: усиливаются фагоцитоз и продукция цитокинов, при этом снижается образование супероксида. Эти особенности не зависят от состояния здоровья и указывают на специфическую иммунную адаптацию. У людей среднего возраста нейтрофилы демонстрируют признаки дисфункции — сниженные хемотаксис и фагоцитоз, а также повышенные адгезию и окислительный взрыв — тогда как у долгожителей функции нейтрофилов ближе к молодым. Кроме того, у здоровых долгожителей наблюдается высокая активность антиоксидантных систем нейтрофилов — самая высокая активность каталазы и общий уровень глутатиона, сопоставимый с уровнем молодых взрослых. Это может способствовать исключительной продолжительности здоровой жизни.
NK-клетки. Некоторые исследования показывают, что у долгожителей увеличено количество NK-клеток. Одновременно сохраняется или усиливается их функция: цитотоксическая активность и цитокин-продуцирующие функции остаются на уровне молодых, в отличие от снижения у людей среднего и пожилого возраста. Это может способствовать эффективному противоопухолевому надзору и поддержанию тканевого гомеостаза.
Адаптивный иммунитет у долгожителей
В- и Т-клетки. У долгожителей снижено общее количество CD4+ Т-клеток (более чем на 50% по сравнению с более молодыми контрольными группами), а также лимфоцитов в целом — включая CD8+ Т- и B-клетки. При этом у долгожителей отсутствует возрастной провоспалительный сдвиг, связанный с повышенной продукцией ФНО, характерный для пожилых групп. Несмотря на уменьшение числа наивных Т-клеток, увеличивается доля терминально дифференцированных клеток памяти (TEMRA), что может отражать адаптивные изменения в ответах Т-клеток, поддерживающие иммунную компетентность у долгожителей. В отличие от типичных изменений при старении, у долгожителей выше доля наивных CD8+ Т-клеток и ниже — цитотоксических и CD4+ клеток памяти. Также наблюдается обогащение клеток с высокой рибосомной активностью, связанной с более низким уровнем воспаления и более медленным старением.
γδ Т-клетки. У долгожителей снижено количество γδ Т-клеток — главным образом за счет уменьшения количества Vδ2+ клеток. При этом их функция частично сохраняется: повышается продукция ФНО, сохраняется цитотоксический потенциал, повышается экспрессия маркера активации CD69, что может отражать хроническое вялотекущее воспаление. Одновременно отмечаются признаки функционального снижения — ухудшается пролиферация и повышается восприимчивость к апоптозу. Однако в отдельных популяциях наблюдается заметное расширение TEMRA-клеток среди Vδ1+ Т-клеток.
В совокупности эти данные указывают на компенсаторную перестройку иммунитета, сформированную в результате пожизненного воздействия антигенов, включая стойкие вирусные инфекции, такие как цитомегаловирус. Увеличение популяций цитотоксических и эффекторных клеток может поддерживать противоопухолевую защиту и иммунную функцию.
Аутофагия и апоптоз
Снижение аутофагии связано с дисфункцией Т-клеток при старении, однако у долгожителей наблюдаются признаки ее частичного сохранения. У долгожителей повышена активность генов и белков, связанных с аутофагией, включая Beclin-1, а также снижены уровни ингибиторов этого процесса. Усиление аутофагии снижает маркеры старения in vitro.
Кроме того, у долгожителей поддерживается баланс между про- и антиапоптотическими молекулами FAS/FASL, что может способствовать сохранению иммунной функции.
При этом результаты исследований не совсем согласуются: у некоторых долгожителей аутофагия Т-клеток может снижаться, тогда как у их потомков она сохраняется лучше. Эти данные свидетельствуют о том, что, хотя возрастное снижение аутофагии Т-клеток может быть отсрочено в семьях долгожителей, оно не предотвращается полностью.
Хроническое воспаление и возможные механизмы его сдерживания
Воспалительное старение возникает в результате воздействия стрессовых факторов, включая:
- клеточное старение;
- митохондриальную дисфункцию;
- повреждение ДНК;
- дисбиоз кишечника;
- накопление молекулярных паттернов, связанных с повреждениями.
Клеточные обломки — неправильно свернутые белки, поврежденные органеллы и фрагменты ДНК и РНК, которые активируют иммунную систему, — действуют как постоянный стимул для активации врожденного иммунитета и поддержания хронического воспаления.
У долгожителей часто повышены воспалительные маркеры — СРБ, IL-6, ФНО, ИФН-γ и другие цитокины. Однако это не всегда связано с болезнями: некоторые долгожители сохраняют хорошее здоровье и способность к самостоятельной жизни даже при хроническом системном низкоуровневом воспалении.
Исследования показывают, что решающее значение имеет не сам уровень цитокинов, а баланс между провоспалительными и противовоспалительными сигналами. У здоровых долгожителей чаще сохраняется активность Treg-клеток, повышается продукция противовоспалительных медиаторов и поддерживается более высокое соотношение CD4+/CD8+ Т-клеток, что позволяет избежать «иммунного профиля риска», связанного с повышенной смертностью у пожилых людей.
Молекулярные данные подтверждают эту идею. Организм долгожителей лучше контролирует воспаление: у них наблюдаются более низкая активность NLRP3 (белка, который запускает воспалительную реакцию в ответ на повреждение клеток), сохранение аутофагии, снижение повреждения ДНК и накопления гибридов РНК:ДНК в цитоплазме, которые способствуют геномной нестабильности и воспалительной сигнализации. Эти механизмы могут ограничивать патологические последствия хронической иммунной активации.
Роль кишечного микробиома и состояния кишечного барьера в поддержании иммунной функции
Возрастные изменения микробиома кишечника включают:
- снижение микробного разнообразия;
- повышение нестабильности микробного состава;
- потерю полезных бактерий, таких как Clostridiales и Bifidobacterium;
- чрезмерное представительство Proteobacteria, особенно патогенных, включая Escherichia и Klebsiella.
Эти изменения состава микробиома сопровождаются снижением способности к синтезу короткоцепочечных жирных кислот и уменьшением производства незаменимых аминокислот. Всё это способствует созданию провоспалительной среды и связано с иммуностарением, метаболической дисфункцией и повышенной восприимчивостью к заболеваниям.
Кишечный микробиом долгожителей ближе к более молодому состоянию: он сохраняет высокое разнообразие, стабильность и содержит больше полезных бактерий, таких как Bifidobacterium и Akkermansia. Одновременно снижается доля потенциально патогенных бактерий.
Функционально микробиом долгожителей сохраняет способность к синтезу короткоцепочечных жирных кислот и других метаболитов, которые регулируют иммунный ответ и снижают воспаление. Кроме того, у японских долгожителей присутствуют микроорганизмы, способные продуцировать уникальные вторичные желчные кислоты, включая изоаллолитохолевую, которая обладает мощной противомикробной активностью.
Диета определяет состав и функции кишечного микробиома у долгожителей. Исследования показывают, что более разнообразное и преимущественно растительное питание связано с микробными профилями, характерными для здорового старения. Также у долгожителей присутствуют микробные особенности, сходные с эффектами ограничения калорийности. Характерные пищевые привычки долгожителей — регулярное питание небольшими порциями без переедания и недоедания. Эти факторы связаны с поддержанием циркадных ритмов и формированием баланса между провоспалительными и противовоспалительными сигналами.
Экспериментальные исследования подтверждают важную роль микробиома в старении. Истощение кишечной микробиоты у старых мышей снижало связанную с возрастом экспрессию воспалительных генов, а трансплантация фекальной микробиоты от молодых мышей восстанавливала целостность кишечного барьера и ослабляла воспаление. Кроме того, пероральное введение Akkermansia улучшало функцию кишечного барьера и продлевало продолжительность жизни у мышей с ускоренным старением.
Сохранение целостности кишечного барьера играет важную роль в здоровом старении. Долгожители могут сохранять или адаптировать функцию кишечного барьера таким образом, чтобы ограничивать системную эндотоксинемию и последующую активацию иммунной системы. У долгожителей ниже уровни маркеров проницаемости кишечного барьера и эндотоксинемии — зонулина и ЛПС, по сравнению с молодыми пациентами того же пола с острым инфарктом миокарда и даже со здоровыми молодыми людьми.
В целом эти данные показывают, что у долгожителей сохраняется функциональная ось «кишечник-иммунитет», которая способствует контролю воспаления и поддержанию устойчивости к заболеваниям.
Источник
The long-lived immune system of centenarians
